輔助療法在子宮內膜癌治療中的研究進展

曹梅　丘瑾　童曉文

[摘要] 子宮內膜癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，在疾病的早期階段可用手術方式治愈，但對于有復發傾向或組織學類型較差的處于中晚期階段的患者，常聯合輔助療法進行治療。然而在對于輔助療法的應用時間及應用方式上，仍存在一些爭議，主要表現在：①對于處于早中期階段的子宮內膜癌患者，如何既能最大限度地減少藥物毒副作用對患者的影響，又保證最佳的治療效果；②而對于中晚期階段的類型，如何選擇最佳治療策略以期獲得最佳療效，提高患者總的生存率及生活質量。此外，一些子宮內膜癌特異的基因和分子蛋白的發現，進一步完善了目前的疾病危險預測模型，同時為子宮內膜癌的個體化及靶向治療提供了良好的基礎。本文通過閱讀近年來國內外相關領域的文獻，對不同階段子宮內膜癌輔助治療的研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 輔助療法；子宮內膜癌；危險分層；個體化治療

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）02（b）-0165-05

[Abstract] Endometrial cancer is a common gynecologic malignancy typically diagnosed at early stage and cured with surgery alone. But， for patients sustained with locally advanced endometrial cancer or the aggressive variant histologic types that have a great risk of recurrence， the adjuvant therapy has played a great role in the therapeutic routine. However， controversies remain regarding the recommended therapeutic time and strategy for women with different stages of endometrial cancer. First， how to minimize the side effects of adjuvant therapy without compromising the therapeutic efficacy for the patients in early stage of endometrial cancer. Second， for the patients with locally advanced endometrial cancer， the most important is to make the optimal choice of therapeutic strategy to receive a better treatment result， which means the improvement of overall survival rate and quality of life. What's more， with the research progress of molecular biology， some endometrial cancer specific genes and molecular proteins have been found， which may aid refine the current risk prediction model and permit personalized approaches and targeted therapy for women with endometrial cancer. This paper summarizes the research progress of adjuvant therapy related studies in the treatment of each period of endometrial cancer.

[Key words] Adjuvant therapy； Endometrial cancer； Risk stratification； Individual therapy

子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，近年來，在亞洲發展中國家的發病率呈上升趨勢，僅次于宮頸癌。目前，根據EC的分子生物學特點和典型的臨床表現，主要分為兩型。1型EC多表達雌激素和孕酮受體，通過促進激酶變異和磷酸酶的缺失改變PT3K/AKT信號通路，且出現多衛星病灶（multisatellite）不穩定和β-catenin變異[1]。這是EC最常見的類型，占整個子宮內膜癌發病率的80%，與雌激素水平密切相關，常發生于絕經后的女性，通常可在早期階段即被發現，但預后相對較好。2型EC包括高分化的，具有較強侵蝕能力的，變異的組織類型，以及漿液性和透明細胞癌等，多表現為功能缺失變異。相關抑癌基因如P53、P16以及隱匿性Her 2/neu基因的擴增也因此受到影響[1]。此型EC相對少見，只占整個發病率的20%，卻更具有侵蝕性，與雌激素水平無關，常見于絕經后體型較瘦的老年女性[2]。

目前廣泛使用的EC病理分期，是由FIGO在2009更新的，為現階段EC治療方式選擇及預后判斷的主要依據[3]。Ⅰ期和Ⅱ期EC患者預后較好，術后5年生存率>70%，晚期EC手術治愈率不高，預后不良， Ⅲ期和Ⅳ期生成率只有36%～57%和20%[4]，術后需增加輔助治療來進一步控制疾病的發展。常規的輔助治療則包括放療、化療，以及腫瘤特異性的激素治療。子宮內膜癌的病理分期是影響預后的重要因素，除此之外，淋巴結的轉移，腫瘤的組織學類型分級，侵入子宮肌層的深度和淋巴管浸潤等因素，同樣是治療方式的選擇、預后的判斷、以及是否需要輔助治療的重要因素[5]。

1 早期子宮內膜癌的輔助治療

目前認為，處于Ⅰ～Ⅱ階段EC屬于早期階段，首選手術治療，預后較好。但是，對于該階段是否應聯合應用輔助療法，仍存在一些爭議。根據FIGO分期和組織學分型制訂的危險分層，將該階段EC分為早期低危組、中危組和高危組[6]。癌組織局限在子宮內膜內，且分化良好，屬于早期低危組。此型復發率較低，不需要輔助療法，但應注意隨訪[7]。對于有明確的子宮肌層侵襲（ⅠA和ⅠB期）或已近擴展到宮頸間質（Ⅱ期）的EC為早期中危組。且根據淋巴血管侵襲，侵入子宮肌層深度，以及患者年齡大小，可進一步分為早期低中危和高中危組[8]。早期高危組包括透明細胞癌，漿液性乳頭狀腺癌和腺鱗癌，深度浸潤的癌灶類型[9]。該危險分層是目前早期EC治療方式選擇的主要依據。

1.1 早期子宮內膜癌的放射療法

骨盆局部放射療法（PRT）對早期EC有較好的局部病灶控制作用，可有效遏制局部癌灶的復發，尤其是子宮肌層侵入深度超過50%或grade 3的患者。研究發現，相對于單純手術治療，聯合PRT可使局部癌組織的復發率，從12%～15%降低至2%～4%[10-11]。然而，PRT對術后5年總生存率沒有明顯提升[10]，且在低于60歲的患者中，PRT反而降低術后存活率，提高患二次惡性腫瘤的風險[12]。這一方面可能與相對落后的放療技術所導致的過高的放射劑量有關，另一方面也與放療后期出現的不良反應密切相關。經陰道短距離放療（VBT）的出現，在沒有影響放療效果的同時，有效地降低放療毒副作用，在臨床中開始廣泛使用。相對于傳統的PRT，VBT在骨盆、陰道復發率，遠處轉移，無病生存率及總的生存率上與PRT無明顯差別，但VBT的毒副作用遠低于PRT，尤其是對胃腸道的毒性[11]。這些結果更加支持在中高危患者使用VBT代替PRT治療。此外，在早期EC階段，同時聯合VBT和PRT進行治療，相對于單獨的VBT療法，可獲得更有效的癌灶局部控制作用，但對最終的生存率并無影響，反而會增加急性期和慢性期胃腸道的毒副作用，因此并不被廣泛采用。對于早期高危組EC，目前認為，應該首先考慮聯合化療的輔助治療策略。

1.2 早期子宮內膜癌的化療

對于早期高中危組及高危組EC，單純手術治療或放射療法效率并不明顯，需要術后進行系統性化療才能達到較好的療效。通過與單純PRT或是聯合VBT治療比較，化療的應用可有效降低遠端轉移的風險，對預防癌灶的全身擴散有明顯的預防作用[13]。先前的研究認為，化療對患者總的生存率無明顯影響，但同時也有研究發現，處于高危的Ⅱ～ⅢA或ⅠC期，超過70歲的EC，輔助化療可有效提高總的生存率[14]。總的來說，化療方案對早期高危組EC的療效值得肯定的。但是，化療不能代替手術及放療，而應該根據患者手術病理情況，對有高危因素患者有選擇的應用輔助化療，對提高患者生存率和預后有積極作用[15]。此外，根據不同化療藥物特點進行多藥聯合化療方案，以及針對EC個體化特征進行靶向治療，也成為目前抗癌治療的趨勢和方向，本文也在下文中進一步探討。

2 晚期子宮內膜癌的輔助治療

晚期EC（Ⅲ和Ⅳ期）雖然只占總EC的15%，但由于較高的組織異質性及腫瘤異型性，治療復發率很高，占與EC相關死亡的一半[16]。影響此階段患者生存率的因素包括組織學亞型、分級、淋巴結轉移程度和手術切除的完整度等[17]。受這些因素的影響，臨床上對此階段患者5年生存率的報道差異較大，跨越了40%～80%的預期生存率[18]。因此，此階段最佳的輔助治療策略是一直臨床上研究的熱點。

2.1 晚期子宮內膜癌的放療

在目前EC的治療中，術后常規進行局部放射療法，以提高對局部癌灶的控制[19]。尤其對于晚期有陰道轉移、腹腔細胞學陽性、盆腔和（或）腹主動脈旁淋巴結轉移等的患者，對整個腹部或是單獨盆腔放射治療，能有效地減少陰道殘端和盆腔復發，降低遠處轉移的風險[20]。此外，對于晚期EC不宜先期手術治療患者，應以放療為主，若放療后病變有所改善仍可考慮手術治療[21]。然而單純的放射療法，對患者全身癌組織的控制不佳，較多的患者出現全身性的復發，這也導致患者總的生存率無明顯改善[20]。這說明，晚期EC應該作為一種全身系統性的疾病，在治療上也應該采取有效的全身性療法。

2.2 晚期子宮內膜癌的化療

輔助化療對EC的療效，在既往的臨床治療過程中已經得到證實，有效率高達70%，且多種化療藥物聯合應用，成為晚期EC常規治療模式中重要部分，可有效提高全身化療的療效[22]。Fleming等[23]研究發現，相對于二聯療法[阿霉素和順鉑（AP）]，添加紫杉醇組成三聯輔助化療（TAP方案）在治療轉移性或復發性EC上效果更加明顯。總體緩解率（CR）和部分緩解率（PR）在TAP方案中分別是22%和35%，而在AP方案中，對應的CR和PR只有7%和26%。此外，TAP在癌灶進展和導致死亡上相關的危險比只有0.6，無進展生存率及總的生存率都高于AP組[23]。然而，與此同時三聯化療方案導致的毒性反應也更高，高達39%的患者出現神經系統毒性，也有相當比例的患者（18.3%）出現3～4級的胃腸道毒性反應，包括腸梗阻和腸瘺[24]。這些研究表明，盡管三聯療法在控制癌灶全身性轉移和復發上具有一定優勢，但伴隨而來的巨大的毒副反應也限制了其在臨床中的廣泛的應用。一些對人體毒副反應較小的化療藥物也逐漸受到重視，如卡鉑和紫杉醇（CT）等二聯制劑。研究發現，CT二制劑和AP二聯劑效果相當，且在進展期無病生存率和總的生存率上，并不比TAP三聯劑差[25]。此外，患者對CT的耐受要優于TAP，患者對化療藥物的毒副反應，包括神經反應、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉等也低于TAP方案，因此也更易被患者接受[26]。盡管輔助化療在對預防癌灶遠處轉移有著顯著的療效，然而據報道，患者接受單純的聯合全身性輔助療法后，盆腔癌灶的復發率仍然高達20%～30%[27]。這些證據也更加推動聯合輔助放化療策略，在Ⅲ期的應用。

2.3 局部晚期子宮內膜癌的化療和放療聯合治療

由于放療和化療各自具有的優勢和不足，聯合輔助放化療的方案也日益受到推崇，臨床上也期望通過聯合化療和放療的方法，獲得更好的療效，既能加強對局部癌灶的控制，也能有效預防遠處的轉移。據Onda等[28]報道，30例ⅢC期的EC接受聯合輔助放化療治療后，患者的5年生存率可達到84%。Bruzzone等[29]也發現，45例被診斷惡性Ⅲ和Ⅳ期子宮癌患者，接受骨盆區域的放射療法并聯合化療后，患者的進展期無病生存率和總的生存率分別達到30%和53%。相對于單獨的放射療法，聯合放化療方案也極大的降低了患者死亡和復發的風險。以上研究表明，聯合輔助放化療方案在治療晚期子宮內膜癌的可行性及效果，但仍需要大量的探索，以期獲得最佳的聯合輔助治療方案。

3 子宮內膜癌的分子生物學特征及個體化治療

根據EC病理分期和組織病理類型制定的疾病危險分層，是現階段EC的治療方式選擇和預后評估的重要標準，但仍然存在一些不足。處于低危組的患者可能接受的輔助治療不足，而處于高危組的患者也有可能接受過度的治療[30]。隨著EC分子生物學的研究進展，發現了一些與EC發病及預后密切相關的基因及分子蛋白，這些分子標準物的出現使EC的危險分層更加完善，從而為患者提供更加合理的治療策略及準確的預后評估[31]。Pasthan等[32]發現，EC相關DNA拷貝數或其他分子標志物的改變與EC的預后有關，較大的DNA拷貝數變異常常預示著較差的預后，從而提示這類患者應該接受更加積極的輔助治療。相反，一些聚合酶催化亞基的變異則往往預示著預后良好，復發率也較低，治療上則趨于輕微的療法[33]。類似的還有一些常見的分子或基因，如P53、S38、ERBB2、脂質運載蛋白等，它們的表達或量的改變也會影響EC的生存率[34]。此外，一些重要的分子信號通路PI3K/PTEN/AKT/mTOR、FGF/FGFR、WNT/CTNNB1、TGF-β等也逐漸被發現與EC的預后相關，這在今后可用于EC治療和預后判斷的依據[30，35]。

EC相關分子標志物的發現不僅使EC的危險分層趨于更加完善，也為EC的個體化治療及靶向治療提供理論依據。針對雌孕激素受體（ER和PR）陽性的患者，采用激素療法，包括：孕激素、選擇性ER調節劑、促性腺激素釋放激素激動劑等，可有一定的效果，這也是EC激素治療的基礎。此外，既往對于惡性腫瘤的輔助療法，大多基于經驗主義，即采用相同的藥物、同等的劑量治療同一種惡性腫瘤。然而，由于腫瘤的異質性和多型性，不同患者在治療效果、不良反應方面有很大的差異。而依據不同EC分子生物學特征的不同，制訂出針對不同患者的個體化治療及靶向治療策略，可以幫助患者選擇合適的化療藥物，提高治療的針對性，最大程度地延長患者的生存期[36]。Kamat等[37]研究發現，在111例晚期EC患者中，56%患者高表達血管內皮生長因子VEGF，在隨后的小鼠EC模型中發現，單獨使用紫杉醇或VEGF抑制劑貝伐單抗，對腫瘤細胞生長的抑制分別為77%和61%，而聯合應用貝伐單抗和紫杉醇其抑制效力提高，因此認為CEGF靶向治療有效提升療效。上皮細胞黏附分子（EpCAM）高表達于子宮乳頭狀漿液性腺癌（UPSC）患者中，應用其單克隆抗體MT201可誘導抗體依賴性細胞毒性，從而成為治療晚期或復發性UPSC的新手段[36]。這遺憾的是，目前并無關于EC個體化治療的臨床報道，這說明，從理論走向實踐還有很長的路要走，這也將是未來臨床醫生共同努力的方向。

目前，對于輔助療法在子宮內膜癌治療中的重要作用，已近得到大家的公認。總的來說，對于早期階段的子宮內膜癌，仍應以手術治療為主，術后當應根據術中病理分期及危險分層等情況綜合考慮，有選擇的聯合輔助療法，優化治療措施以減少治療并發癥。而對于中晚期及不宜手術治療的子宮內膜癌，通過聯合多種輔助療法，制訂最佳治療策略，以期提高患者生存率及生活質量。基因腫瘤分子生物學研究進展的個體化及靶向治療，是現階段研究的熱點，也將是未來子宮內膜癌治療的方向，但關于其治療的效果及其適應證、合理性等方面，尚需大規模、多中心的研究進一步探索。

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