心肌肥厚的研究進展

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·綜述·

心肌肥厚的研究進展

肖慶穎1，周春霞2(綜述)，趙淑健2*，信茜3(審校)(1.河北醫科大學第二醫院心血管二科，河北 石家莊 050000；2.河北醫科大學第三醫院心血管二科，河北 石家莊 050051；3.河北醫科大學第三醫院麻醉科，河北 石家莊 050051)

[關鍵詞]心肌病，肥厚性；絲裂原激活蛋白激酶類；轉化生長因子β

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.033

心肌肥厚是心肌對持續性負荷增加的一種適應性反應，是使心血管疾患病死率升高的一個獨立危險因素。心肌組織包括心肌細胞和間質兩部分，心肌細胞占心臟體積的75%，間質僅占25%。心肌肥厚主要表現為心肌細胞的肥大和間質成分的改變。從病理生理學角度分析，心肌肥厚分為生理性心肌肥厚與病理性心肌肥厚。生理性心肌肥厚是指體育鍛煉和妊娠等所致的心肌肥厚，是可逆的[1]，這種肥厚表現為心肌細胞沿細胞橫軸方向增大，心肌具有更強的儲備能力。病理性肥厚表現為心肌細胞的體積增大，蛋白質蓄積，肌原纖維新形成的肌節增加，胚胎基因如心房利鈉因子、相關的B型利鈉肽的再表達及相關收縮蛋白如MLC-2的表達量增高；心肌間質細胞增殖，膠原等結締組織增生，使心肌結構紊亂，收縮力降低，供血受阻，耗氧增加，從而引起心臟收縮與舒張功能不全，引發心力衰竭、心律失常和猝死等。許多心血管疾病如高血壓、心肌梗死、心臟瓣膜病、某些遺傳性心臟病和甲狀腺功能亢進癥等，均可引發心肌肥厚，這種肥厚多認為是不可逆的，但也有研究表明這種肥厚在一定的條件下是可逆的[2]。而這種可逆性構成了臨床干預的基礎。因此，探明心肌肥厚發生機制是心血管領域研究的重要課題，具有重要的理論和臨床實用意義。半個世紀以來，雖然從整體、細胞和分子水平對心肌肥厚進行了廣泛的研究，但心肌肥厚的形成過程仍然是一個謎。從分子水平看，使心肌細胞肥大的分子機制主要包括3個環節：細胞外的信號刺激、細胞內的信號轉導和細胞核內基因轉錄的活化，其中細胞內信號轉導途徑是生命科學研究的熱點，胞內的信號轉導通路是胞外刺激與核內基因活化的耦合環節，不同的肥大刺激信號可誘導特異性的心肌肥厚。心肌肥厚的分子機制是一個復雜的網絡，現就目前此方面研究的進展綜述如下。

1心肌肥厚的細胞內信號轉導通路和神經體液因子調控

對心肌細胞肥大信號通路的深入認識，有助于闡明心肌肥大的細胞分子機制。心肌肥厚細胞內信號轉導途徑主要集中在絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路、Janus激酶/信號轉導因子和轉錄激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK / STAT)途徑、鈣依賴性信號通路、IGF1-PI3K-PKB途徑等等，其中MAPK家族有3個主要成分：細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)、應急激活蛋白激酶(stress activated protein kinase,SAPK又稱c-Jun N-terminal kinase 或JNK)和p38激酶(p38MAPK)；心肌細胞中重要的鈣依賴性信號蛋白包括鈣調神經磷酸酶(calcineurin,CaN)和鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ),CaN通過使細胞的核因子去磷酸化后進入細胞核，在核內與GATA相互作用，誘導一系列肥大基因(如c-fos mRNA等)表達改變，引起心肌肥厚的發生；Ca2+還作為第二信使在心肌肥厚的發生發展中起重要作用[3]；多種CaMKⅡ抑制劑已被證明是很好的研究工具，其中有些已進入早期臨床試用階段[4]；介導心肌肥厚的信號轉導通路有多條，而且各個通路之間又存在千絲萬縷的聯系，形成了錯綜復雜的信號網絡。

多種神經體液因子如血管緊張素Ⅱ、內皮素、去甲腎上腺素、腫瘤壞死因子α等已被確認為心肌肥厚發生發展的正性調控因素，它們通過激活各自的受體實現其相應的調控作用。Hardt等[5]認為心肌肥厚的發生同時存在負性調控，并將內源性抑制心肌肥厚因子分為兩類：Ⅰ類以GSK-3β、caveolin-3、人類組蛋白去乙酰化酶9(human histone deacetylase 9，HDAC9)、過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)等為代表，特點是在基線水平有活性，但在肥厚性因子的刺激下活性顯著下降；Ⅱ類以ICER，S100β、細胞因子信號傳導抑制蛋白3(suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3)、G蛋白信號轉導調節因子4(regulated of G protein signaling 4,RGS4)、張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)等為代表，特點是在基線水平活性低或者表達低，但在肥厚性因子的刺激下活性表達水平均升高；Ⅰ、Ⅱ類負性調控因子互相協同，共同維持心肌在基線或代償性肥厚階段的促肥厚/抗肥厚兩者之間的平衡。

2SMAD(small mother against decapentaplegic)與心肌肥厚

SMAD是參與轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族成員信號細胞內傳導的一族信號蛋白，對心臟發育、細胞增殖、生長和凋亡起作用，包括8個成員(SMAD 1～8)，按功能不同分為3組：受體激活型(the receptor activated SMAD,R-SMAD)、通用調節型(the co-mediator SMAD,Co-SMAD)及抑制性SMAD(the inhibitory SMAD,I-SMAD)。TGF-β超家族包括TGF-β和骨形態生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)這兩個亞家族。在TGF-β超家族受體受到刺激時，R-SMAD形成二聚體與Co-SMAD結合成異三聚體，使R-SMAD磷酸化進而被激活，該復合子通過轉位進入胞核影響轉錄調節[6]。在病理情況下，心臟TGF-β1和其他家族成員的表達升高是SMAD被激活的第一個標志。心力衰竭和心肌梗死后TGF-β、活化素及肌肉抑制素的水平升高，SMAD 2、3、4的激活也同時出現。而TGF-β的抑制則會減弱心室重構和心肌纖維化[7]。研究表明肌肉萎縮癥患者常伴發心肌病，以Sged突變的果蠅作為肌肉萎縮癥的模型，可以發現SMAD信號增強，心臟擴大且收縮力下降，通過基因突變將SMAD信號減弱后，果蠅的心功能將明顯改善[8]。BMP亞家族具有對心臟有利的作用，生長分化因子5(growth differentiation factor 5，GDF5)作為BMP家族的一員，在心肌梗死后表達增加，阻止梗死范圍的進一步擴大。SMAD蛋白可整合細胞內的不同信號，故SMAD蛋白可用來調節信號通路，從而作為干預心肌肥厚治療的靶點。

3TGF-β1與心肌纖維化

TGF-β1是多功能細胞因子，可引起細胞肥厚，是最重要的促纖維化生長因子，是諸多因素所致心肌纖維化的共同通路。目前公認的TGF-β受體主要有3種：TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。TGF-β1通過Smad與非Smad信號通路，參與心肌纖維化過程[9]。在壓力負荷介導的心臟中，能夠發現TGF-β1明顯上調[10]；TGF-β在心肌梗死后升高，由于使心肌纖維化、誘導凋亡而致心室重構，心肌梗死后心肌組織修復的結果就是在梗死區形成纖維組織替代壞死的心肌細胞。心肌梗死早期，左心室擴張是由于梗死區擴展所引起，此后左心室擴張主要是由于非梗死區的心肌肥大所引起。大量動物實驗和患者手術后的心肌標本檢測結果提示，無論何種原因導致的心肌肥厚均同時伴隨TGF-β1表達的上調。纖維化是過多的細胞外基質成分在特定組織聚集所造成的的結果，組織或器官的纖維化可使受累組織器官功能減低或喪失，因此減少纖維化的發生是臨床醫學需要解決的重要問題之一。TGF-β能促進絕大多數基質分子，如纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖的合成；能通過抑制蛋白酶的分泌和誘導蛋白酶抑制物阻斷基質的合成；能調節作為細胞外基質受體的黏附分子整合素的表達，促進細胞與基質的黏附和基質的沉積；此外，TGF-β還能通過受體介導的信號轉導通路，激活多種基因，包括它自身的基因的表達，這種自身誘導分泌的結果可放大TGF-β的上述生物學效應。從TGF-β受體及受體后的信號轉導途徑阻斷TGF-β的效應將成為今后纖維化靶向治療的策略之一。Shan等[11]研究證實，miR-133通過調節狗心房成纖維細胞中靶蛋白TGF-β1的水平，能有效抑制心肌纖維化的發展。Koitabashi 等[12]發現，在壓力介導的心臟重構中，TGF-β中和抗體在不影響心功能的前提下，會抑制心肌纖維化。

4Apelin與心肌肥厚

AT1-R相關蛋白(putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1，APJ)在1993年作為一種孤兒G蛋白偶聯受體首次被報道，5年后有學者利用肽類的分離和檢測胞外基質酸質值的方法，從牛胃的分泌物中提取分離出APJ的內源性配體Apelin。人類的Apelin基因位于X染色體的Xq25-26.1上，由3個外顯子和2個內含子組成，RNA長度為2 673bp[13]。2012年有學者首先論述了APJ與心肌肥厚之間的關系及其機制的研究[14]。目前已經證實，Apelin-APJ系統在心血管系統的調控、能量代謝、體液平衡及神經內分泌應激等過程中起著重要作用[15-17],調節Apelin可減輕多種因素所致的心肌肥厚。在心力衰竭患者及動物模型中，Apelin血漿及心肌表達水平與APJ的心肌表達水平較正常對照組均明顯下降[18]。在主動脈縮窄術構建的壓力負荷大鼠模型中,APJ基因敲除的大鼠和Apelin基因敲除的大鼠表現出不同的心肌肥厚和心力衰竭進程，提示其可以改善心肌重塑，從而有可能進一步研究出治療心力衰竭的新型藥物。

5心肌細胞自噬與心肌肥厚

自噬是將可溶性大分子及細胞器等胞質成分運送到溶酶體并將其降解的分解代謝過程。近年來研究表明，自噬與心肌肥厚關系密切。細胞的生存需要基本的自噬，從而控制蛋白質量，因為當受損蛋白質聚集以及折疊異常的蛋白聚合就會引起細胞毒性，引發像心肌肥厚等異常；在心肌細胞的大小、結構及功能方面，自噬也起到關鍵作用[19]。有研究表明，在敲除心肌特異性自噬相關基因(autophagy-related gene,Atg)5和Vps34的心臟中會引起嚴重的心肌肥厚和心功能不全[20]，引起左心室厚度增加，射血分數和左心室短軸縮短率降低，進而造成心肌收縮力下降。能量代謝失調，尤其是線粒體功能的改變與心肌肥厚密切相關[21]。Atg5缺陷的小鼠會抑制自噬，原因是Atg5的失活會導致蛋白異常折疊和細胞器的堆積，特別是線粒體會直接損傷心臟功能，引發心肌肥厚。BCL-2-Mcll(B-cell lymphoma-2-Mcll)是一種抗凋亡蛋白，它的丟失會抑制自噬，也會使心肌的收縮力減低，導致心室肥厚[22-23]。心肌缺血誘導心肌細胞自噬[24]，自噬是慢性缺血過程中心肌細胞自我保護的一種機制，可抑制慢性缺血引起的凋亡，減輕缺血性心肌損傷。自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可抑制心肌細胞的自噬，導致心肌細胞死亡增加。Kanamori等[25]在小鼠心肌梗死后心力衰竭的研究結果中表明，在梗死邊緣區及非梗死區，心肌細胞自噬增加，自噬抑制劑氯喹可減少心肌細胞自噬，加重心室擴張和心肌重構。提示心肌細胞自噬在梗死后心力衰竭心肌重構中起到的保護作用。RAAS(renin-angiotensin-aldosterone system)和SNS(sympathetic nervous system)在心肌重構中也起重要作用。Dai等[26]發現輸注AngⅡ小鼠模型的心肌細胞自噬增加。Porrello等[27]在新生大鼠心肌細胞培養模型中證實AngⅡ通過Ⅰ型受體介導心肌細胞自噬，這種作用會被Ⅱ型受體拮抗。MicroRNA(miRNA)是一類細胞內有調控作用的小分子RNA，通常由21～23個核苷酸組成。近期研究表明，在多種心血管疾病中,miRNA均參與心臟功能和心肌重塑的調控。miR-221通過P27/CDK2/mTOR顯著抑制心肌細胞自噬，使用雷帕霉素預處理的心肌細胞可以顯著阻斷miR-221誘導的心肌肥厚和自噬抑制[28]。

6心肌肥厚的診斷與治療

心肌肥厚是重要的心血管疾病高危因素，能增加其他心血管疾病的發生率，如冠心病、充血性心力衰竭、中風等，這些疾病都易造成患者病死率的增加或猝死。近年來許多非創傷性方法被用于測量患者的心肌肥厚程度，并且建立了診斷標準。有些心電圖的變化提示心肌肥厚，通過智能自動分析的方法來診斷心肌肥厚也在研發[29]。胸部X線也是一種簡單有效的方法。目前，最常用來診斷及定量測定左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)的技術是超聲心動圖(ultrasound cardiogram，UCG)，M型超聲尤其適合LVH的診斷及測量，UCG的檢出率可達63%。

對于心肌肥厚的治療，目前仍局限于擴張血管、降低心肌收縮力和降低后負荷等方法上，很少直接針對心肌肥大的形成過程進行干預。他汀類藥物通常用于減少膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，進而降低心肌梗死和缺血性腦卒中的發生率，后來又被證明可抑制AngⅡ對細胞功能的影響，主要是一些脂溶性他汀，如辛伐他汀和阿托伐他汀，不管是在體內還是體外，都能對心肌肥大起抑制作用。李禎等[30]研究顯示氯沙坦與美托洛爾能干預心肌肥厚，改善血液動力學。近期有研究表明短期應用Apelin可改善狗嚴重心力衰竭模型的左心室收縮功能[31]。短期應用外源性Apelin可擴張冠狀動脈與外周血管，增加心排出量，但是不加快心率，長期輸注也可起到同樣的效果[32]。因此，從臨床角度，Apelin-APJ系統可能會成為目前慢性心力衰竭治療的有益補充。最近一些對臨床相關藥物的研究發現，在體外和體內均可調節microRNAs的表達，但仍面臨著如何將microRNAs研究向臨床應用轉化的困境。盡管有研究發現特定化修飾可阻止合成的核苷酸在全身循環中的降解，但有關RNA分子的藥代動力學和藥效學分布仍有待進一步探討。

總之，心肌肥厚是心功能惡化及心源性死亡的獨立危險因素,心肌肥厚的改善可以降低心血管疾病的危險性，對心肌肥厚分子機制的深入研究，將為藥物干預及防治心肌肥厚開拓全新的思路。

[參考文獻]

[1]Oka T,Akazawa H,Naito AT,et al.Angiogenesis and cardiac hypertrophy:maintenance of cardiac function and causative roles in heart failure[J].Circ Res，2014，114(3):565-571.

[2]Berenji K,Drazner MH,Rothermel BA,et al.Does load-induced ventricular hypertrophy progress to systolic heart failure?[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289(1):8-16.

[3]Lu M,Wang H,Wang J,et al.Astragaloside Ⅳ protects against cardiac hypertrophy via inhibiting the Ca2+/CaN signaling pathway[J].Planta Med，2014，80(1):63-69.

[4]Pellicena P,Schulman H.CaMKⅡ inhibitions:from research tools to therapeutic agents[J].Front Pharmacol，2014，5:21.

[5]Hardt SE,Sadoshima J.Negative regulators of cardiac hypertrophy[J].Cardiovasc Res,2004,63(3):500-509.

[6]Sundqvist A,Ten Dijke P,van Dam H.Key signaling nodes in mammary gland development and cancer:Smad signal integration in epithelial cell plasticity[J].Breast Cancer Res，2012，14(1):204.

[7]Dobaczewski M,Chen W,Frangogiannis NG.Transforming growth factor(TGF)-β signaling in cardiac remodeling[J].J Mol Cell Cardiol，2011，51(4):600-606.

[8]Goldstein JA,Kelly SM,LoPresti PP,et al.SMAD signaling drives heart and muscle dysfunction in a drosophila model of muscular dystrophy[J].Hum Mol Genet，2011，20(5):894-904.

[9]Biernacka A,Dobaczewski M,Frangogiannis NG.TGF-β signaling in fibrosis[J].Growth Factors，2011，29(5):196-202.

[10]Villar AV,Llano M,Cobo M,et al.Gender differences of echocardiographic and gene expression patterns in human pressure overload left ventricular hypertrophy[J].J Mol Cell Cardiol，2009，46(4):526-535.

[11]Shan H,Zhang Y,Lu Y,et al.Downregulation of miR-133 and miR-590 contributes to nicotine-induced atrial remodelling in canines[J].Cardiovasc Res，2009，83(3):465-472.

[12]Koitabashi N,Danner T,Zaiman AL,et al.Pivotal role of cardiomyocyte TGF-β signaling in the murine pathological response to sustained pressure overload[J].J Clin Invest，2011，121(6):2301-2312.

[13]黃峻.腎素-血管緊張素-醛固酮系統與心血管病[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2015：256.

[14]Scimia MC,Hurtado C,Ray S,et al.APJ acts as a dual receptor in cardiac hypertrophy[J].Nature,2012,488(7411):394-398.

[15]Karadag S,Ozturk S,Gursu M,et al.The relationship between apelin and cardiac parameters in patients on peritoneal dialysis:is there a new cardiac marker[J].BMC Nephrol，2014，15:18.

[16]Gurger M,Celik A,Balin M,et al.The association between apelin-12 levels and paroxysmal supraventricular tachycardia[J].J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2014，15(8):642-646.

[17]Scimia MC,Blass BE,Koch WJ.Apelin receptor:its responsiveness to stretch mechanisms and its potential for cardiovascular therapy[J].Rev Cardialvasc Ther，2014，12(6):733-741.

[18]Pang H,Han B,Yu T,et al.Effect of apelin on the cardiac hemodynamics in hypertensive rats with heart failure[J].Int J Mol Med，2014，34(3):756-764.

[19]Lavandero S,Troncoso R,Rothermel BA,et al.Cardiovascular autophagy:concepts,controversies,and perspectives[J].Autophagy，2013，9(10):1455-1466.

[20]Jaber N,Dou Z,Chen JS，et al.Class Ⅲ PI3K Vps34 plays an essential role in autophagy and in heart and liver function[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2012，109(6):2003-2008.

[21]Osterholt M,Nguyen TD,Schwarzer M,et al.Alterations in mitochondrial function in cardiac hypertrophy and heart failure[J].Heart Fail Rev，2013，18(5):645-656.

[22]Thomas RL,Roberts DJ,Kubli DA,et al.Loss of MCL-1 leads to impaired autophagy and rapid development of heart failure[J].Genes Dev，2013，27(12):1365-1377.

[23]Zhenhua Li,Jian Wang,Xiao Yang.Functions of autophagy in pathological cardiac hypertrophy[J].Int J Biol Sci，2015，11(6):672-678.

[24]Ma S,Wang Y,Chen Y,et al.The role of the autophagy in myocardial ischemia/reperfusion injury[J].Biochim Biophys Acta，2015，1852(2):271-276.

[25]Kanamori H,Takemura G,Goto K,et al.Resveratrol reverses remodeling in hearts with large,old myocardial infarctions through enhanced autophagy-activating AMP kinase pathway[J].Am J Pathol，2013，182(3):701-713.

[26]Dai DF,Johnson SC,Villarin JJ,et al.Mitochondrial oxidative stress mediates angiotensin Ⅱ-induced cardiac hypertrophy and Galphaq overexpression-induced heart failure[J].Circ Res，2011，108(7):837-846.

[27]Porrello ER,D′Amore A,Curl CL,et al.Angiotensin Ⅱ type 2 receptor antagonizes angiotensin Ⅱ type 1 receptor-mediated cardiomyocyte autophagy[J].Hypertension，2009，53(6):1032-1040.

[28]Su M,Wang J,Wang C,et al.MicroRNA-221 inhibits autophagy and promotes heart failure by modulating the P27/CDK2/mTOR axis[J].Cell Death Differ，2015，22(6):986-999.

[29]Widjaja D,Varon C,Dorado AC,et al.Application of kernel principal component analysis for single-lead-ECG-derived respiration[J].IEEE Trans Biomed Eng，2012，59(4):1169-1176.

[30]李禎，李潤梅.氯沙坦與美托洛爾對高血壓心肌肥厚影響的實驗研究[J].河北醫科大學學報，2012，33(2):228-230.

[31]Wang M,Gupta RC,Rastogi S,et al.Effects of acute intravenous infusion of apelin on left ventricular function in dogs with advanced heart failure[J].J Card Fail，2013，19(7):509-516.

[32]Barnes GD,Alam S,Carter G,et al.Sustained cardiovascular actions of APJ agonism during renin-angiotensin system activation and in patients with heart failure[J].Circ Heart Fail，2013，6(3):482-491.

(本文編輯：劉斯靜)

[中圖分類號]R542.2

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)12-1476-05

[作者簡介]肖慶穎(1992-)，女，吉林吉林人，河北醫科大學第二醫院醫學碩士研究生，從事心血管疾病診治研究。*通訊作者。E-mail:zhaoshujian68@126.com

[基金項目]河北省醫學科學研究重點課題(08143)

[收稿日期]2015-08-31；[修回日期]2015-09-23