Dulaglutide：治療2型糖尿病新藥

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·綜述·

Dulaglutide：治療2型糖尿病新藥

李飛高1(綜述)，劉西哲2(審校)(1.河北醫科大學第二醫院藥學部，河北 石家莊 050000；2.河北醫科大學第三醫院藥劑科，河北 石家莊 050051)

[關鍵詞]糖尿病，2型；Dulaglutide；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.12.034

近年來，糖尿病已成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后第3位嚴重危害人類健康的慢性疾病[1-3]。其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%。Dulaglutide (商品名Trulicity)是由禮萊公司(Eli Lilly and Company)研發的一種胰高血糖素樣肽(glucagon-likepeptide 1,GLP-1)受體激動劑，用于治療成人2型糖尿病，與其他治療糖尿病的藥物相比，Trulicity具有良好的療效和安全性[4]，其作用時間更長久，每周注射1次，很大程度上減少了患者的痛苦，將成為糖尿病治療藥物的新選擇。現就Trulicity作用機制、藥效學、非臨床和臨床研究以及用藥安全性等方面信息綜述如下。

1規格與成分

Trulicity是透明、無色、滅菌的溶液。具有2種規格：每0.5 mL Trulicity溶液中含有0.75 mg或1.5 mg Dulaglutide。每個單一劑量筆或預裝注射器含0.5 mL溶液和以下賦形劑：無水檸檬酸(0.07 mg)，甘露醇(23.2 mg)，聚山梨醇80(0.10 mg)，檸檬酸三鈉二水合物(1.37 mg)，注射用水。推薦初始使用劑量為0.75 mg，每周注射1次。

2作用機制

GLP-1是由腸黏膜分泌的多肽類激素，與GLP-1受體結合，刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而調節血糖水平[5-6]。Trulicity中的有效活性成分Dulaglutide，與人體內源性GLP-1(7-37)的氨基酸序列具有90%的同源性，因此Dulaglutide可激活GLP-1受體：GLP-1與其G蛋白偶聯受體結合后促使細胞內三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate，ATP)轉化為腺苷酸環化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)，從而激活磷酸激酶A(protein kinase A，PKA)，促進葡萄糖依賴性胰島素的釋放，有效調節體內血糖水平。另外，Dulaglutide還能抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰島β細胞增殖及新生，減緩胰島β細胞凋亡，延緩胃排空，減少攝食，減輕糖尿病患者體質量，并對心肌細胞等具有潛在的保護作用。

3藥效學和藥代動力學

研究發現，健康受試者和2型糖尿病患者的Dulaglutide具有相似的藥代動力學[7]。皮下(腹部、上臂和大腿)單劑量給予Trulicity后24～72 h達到最高血藥濃度。在多次劑量給予1.5 mg Trulicity至血藥濃度達到穩態，Dulaglutide的藥峰濃度和藥時曲線下面積分別是114 μg/L(56～231 μg/L)和14 000 μg·h/L(6 940～26 000 μg·h/L)，累積比值為1.56。按照每周1次的方案給藥后2～4周內實現穩態血漿Dulaglutide濃度。①吸收：皮下單劑量給予0.75 mg和1.5 mg Trulicity后平均絕對生物利用度分別為65%和47%。②分布：皮下多次給予0.75 mg和1.5 mg Trulicity至穩態后平均分布容積分別是約19.2 L(14.3～26.4 L)和17.4 L(9.3～33.0 L)。③代謝： Dulaglutide在體內以大蛋白相似方式被內源性代謝降解為相應的氨基酸，沒有特異性器官為主要消除途徑。④消除：皮下給予0.75 mg Dulaglutide在穩態時平均表觀清除率約為0.111 L/h；給予1.5 mg劑量時的平均表觀清除率為0.107 L/h。對2個劑量Dulaglutide消除半衰期約為5 d。因Trulicity具有減緩胃排空的作用，當與口服降糖藥物聯合應用時，應注意監測與調整藥物劑量。

4非臨床毒理學研究

Trulicity在大鼠中的甲狀腺C細胞腫瘤[腺瘤和(或)癌]發生率與給藥劑量和治療時間呈正相關。當給藥劑量>0.5 mg/kg時，大鼠患C細胞腺瘤的統計顯著增加。但目前尚未進行臨床研究確定Trulicity致大鼠甲狀腺C細胞腫瘤的人類相關性，也未對Dulaglutide進行遺傳毒性研究。

在雌性大鼠中，Dulaglutide有延長動情時間作用，但未發現其對精子形態、交配、生育力、受孕和胚胎生長的不良影響；當給藥劑量較大時，可觀察到雌性大鼠體內黃體和胚胎成活率隨劑量增加而減少，這可能與Dulaglutide減少雌性大鼠進食量、體質量下降有關，有待進一步研究。

5臨床研究

為了正確全面評估Dulaglutide，美國食品藥品管理局組織進行6組隨機對照試驗。在這項試驗中共有5 000多例患者接受Dulaglutide以1.5 mg和0.75 mg的劑量，每周1次的方案進行治療。其中1組試驗中，患者不接受任何前期藥物治療[8]；其他5組試驗中患者單獨服用二甲雙胍[8]或聯合應用了吡格列酮[9]、格列美脲[10]和胰島素。試驗中，通過Dulaglutide與安慰劑、甘精胰島素[10-11]、二甲雙胍、西格列汀[12]和利拉魯肽[13]進行比較發現其糖化血紅蛋白(haemoglobin A1C，HbA1c)的平均基線下降范圍為7.6%～8.5%。而在相同的試驗條件下Dulaglutide 1.5 mg劑量組和0.75 mg劑量組的HbA1c水平較安慰劑、甘精胰島素、二甲雙胍、西格列汀和利拉魯肽的改善更加顯著，明顯提高患者的日常生活行為能力，同時降低患者在胰島素治療中可能發生的低血糖風險；試驗還發現Dulaglutide具有減輕患者體質量的效果且受劑量影響不大[14]，相比較于二甲雙胍和利拉魯肽，Dulaglutide能更好地穩定患者體質量，避免患者體質量驟減。

6特殊人群

6.1妊娠期和哺乳期婦女目前尚無Dulaglutide在妊娠期婦女中的應用研究。動物實驗顯示，在大鼠和兔中，在胎兒器官形成的主要時期給予Dulaglutide會導致胎兒生長減慢和不同程度的骨骼生長異常，并伴隨母畜體質量下降，食物攝取量減少。妊娠期婦女在使用Dulaglutide時應充分權衡利弊，盡量避免在胎兒器官形成主要時期用藥。Dulaglutide是否經乳汁排泄目前尚未研究，因此建議哺乳期婦女應用Dulaglutide后停止哺乳。

6.2兒童尚未對Trulicity在兒童患者應用中的安全性和有效性進行充分研究，建議18歲以下兒童患者不使用。

6.3老年人目前尚無臨床試驗發現老年患者和年輕患者應用Trulicity后安全性或療效具有明顯差異，但不能排除老年人用藥個體敏感性較大，建議老年人謹慎用藥。

6.4肝腎受損患者在不同程度肝腎受損受試者中的一項臨床藥理學研究中，未觀察到Dulaglutide藥代動力學差異，但肝腎受損患者應用Trulicity需慎重，如在腎受損患者中出現明顯胃腸道不良反應，應密切觀察其腎功能。

另外，患者體質量、性別、年齡和種族差異不影響Dulaglutide的藥代動力學，無需進行劑量調整。

7不良反應與安全性

Dulaglutide與其他GLP-1類似物藥物相似，最常見的不良反應(患者報告≥5%)是惡心、嘔吐和腹瀉，為輕度或中度且持續時間較短[8-13]。0.75 mg Dulaglutide組，胃腸道不良反應發生率與二甲雙胍類似，但是腹瀉發生率明顯高于二甲雙胍；胃腸道不良反應發生率高于西格列汀和甘精胰島素；與利拉魯肽之間胃腸道不良反應發生率差異無統計學意義[12-13]。

與其他治療糖尿病的藥物如甘精胰島素、磺脲類相比，Dulaglutide發生低血糖的風險率明顯降低，與利拉魯肽、二甲雙胍的低血糖發生率相似[13]。

一項16周隨機雙盲對照試驗顯示，Dulaglutide會降低血管收縮壓，加快心率[15]。每周注射Dulaglutide 1.5 mg，16周后受試組相對于對照組血管收縮壓下降2.8 mmHg，心率加快2.8 次/min。

Dulaglutide能促進胰腺酶的分泌，胰腺炎患者應用Trulicity時應權衡利弊，謹慎用藥。

大鼠的甲狀腺C細胞腫瘤[腺瘤和(或)癌]發生率與Dulaglutide給藥劑量和治療時間呈正相關，目前只有1例患者應用Dulaglutide后發生甲狀腺C細胞腫瘤。

8小結

Trulicity是治療2型糖尿病的新藥，為受糖尿病困擾的廣大患者提供了一個新的選擇，該藥應用方便，有效性高，不良反應小[16]，每周注射1次，大大減輕了患者的痛苦，提高了患者的生活質量，給糖尿病患者的治療帶來了新的希望。

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(本文編輯：趙麗潔)

[中圖分類號]R587.17

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)12-1480-03

[作者簡介]李飛高(1985-)，男，河北邢臺人，河北醫科大學第二醫院藥師，理學碩士，從事臨床藥學及藥物新制劑研究。

[收稿日期]2015-08-07；[修回日期]2015-09-02