巨細胞病毒感染性肝炎并Citrin蛋白缺陷致嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥1例

陳俐俐，陳 源，馬雪玲，皮亞雷，張會豐(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

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·病例報告·

巨細胞病毒感染性肝炎并Citrin蛋白缺陷致嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥1例

陳俐俐，陳 源*，馬雪玲，皮亞雷，張會豐(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

巨細胞病毒；肝炎；Citrin蛋白缺陷；膽汁淤積，肝內(nèi)

巨細胞病毒(cytomegaoviyns,CMV)感染性肝炎是嬰兒期最常見的膽汁淤積性肝病。Citrin缺陷病是一種常染色體隱性遺傳疾病，包括成年發(fā)作的Ⅱ型瓜氨酸血癥和Citrin蛋白缺陷所致的嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥，可通過基因篩查得以診斷。現(xiàn)報告1例CMV感染性肝炎合并Citrin缺陷所致的嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥。

患兒，男，3個月，皮膚及鞏膜黃染40余天，腹瀉1 d入院。40余天前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)患兒皮膚及鞏膜黃染，無深色尿及白陶土樣大便，無發(fā)熱、咳嗽、抽搐，無嘔吐、腹脹等，于當?shù)乜诜耙饤d黃”2周，效果欠佳，1 d前患兒出現(xiàn)腹瀉，共3次，呈綠色蛋花樣稀水便。生產(chǎn)史及家族史無特殊。查體：體溫36.5 ℃，全身皮膚中度黃染，無皮疹、出血點及瘀斑；前囟平坦，張力不高，鞏膜明顯黃染，心肺無異常；腹平軟，無壓痛及肌緊張，肝于右肋緣下1 cm可觸及，質(zhì)中等，脾未觸及，移動性濁音陰性；四肢肌力肌張力正常。實驗室檢查：總膽紅素(total bilirubin，TBIL)192.8 μmol/L，直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)105.8 μmol/L，間接膽紅素(indirect bilirubin，IBIL)87.0 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)107 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)475 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)1 162.0 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(glutamyl transpeptidase，GGT)197.0 U/L，總膽汁酸(total bile acid，TBA)262.5 μmol/L；血清CMV-DNA 1.84×104/L，其母血清CMV-DNA 7.1×103/L。初步診斷：①膽汁淤積性肝病;②巨細胞病毒感染;③胃腸功能紊亂。入院后查凝血功能：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)11.8 s，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)1.06，部分凝血活酶時間(partial thromboplastin time，APTT)51.0 s，APTT比率(activeated partial thromboplastin time，APTT-R)1.78，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)1.51 g/L，凝血酶時間(thrombin time，TT)18.0 s，凝血酶時間比率(thrombin time-rate，TT-R)1.29。血清CMV-IgM陽性。腹部B超示：膽囊內(nèi)沉積物；肝脾未見占位性病變。肝膽锝99同位素掃描動態(tài)顯像：肝臟顯影、消退緩慢，考慮肝功能損傷；膽囊至延遲2 h未見明顯顯影，腸道于延遲2 h可見顯影。根據(jù)患兒病史，以及血肝功能、凝血功能、腹部B超及肝膽動態(tài)顯影結(jié)果，修正診斷為CMV感染性肝炎。給予更昔洛韋5mg/kg，每日2次，靜脈滴注14d作為誘導期治療，后改為5mg/kg，每日1次，作為維持期治療；同時給予葡醛內(nèi)酯、熊去氧膽酸、微生態(tài)制劑口服，異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽靜脈滴注。治療中復查血清肝功能：TBIL110.40μmol/L，DBIL84.9μmol/L，IBIL25.5μmol/L，ALT39.0U/L，AST66.0U/L，ALP1127.0U/L，GGT163.0U/L，TBA212.3μmol/L，總蛋白(totalprotein，TP)42.5g/L，白蛋白(albumin，A)34.1g/L，球蛋白(globulin，G)8.4g/L。血氨66μmol/L，甲胎蛋白>1210μg/L，復查血CMV-DNA陰性。腹部B超：肝內(nèi)回聲稍粗；膽總管上段內(nèi)徑纖細，部分肝內(nèi)膽管可見，哺乳后1h，膽囊未見明確收縮。更昔洛韋誘導期結(jié)束后，復查血肝功能：TBIL72.8μmol/L，DBIL47.6μmol/L，IBIL25.2μmol/L，ALT53.0U/L，AST94.0U/L，ALP564.0U/L，GGT173.0U/L，TBA176.8μmol/L，TP67.4g/L，A32.7g/L，G34.7g/L。考慮患兒肝功能恢復不理想，行液相串聯(lián)質(zhì)譜檢查，提示瓜氨酸、蛋氨酸和精氨酸濃度均高于正常范圍。根據(jù)液相串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果，不能除外Citrin缺陷癥。向家長交代病情，行基因篩查明確診斷。經(jīng)北京中科醫(yī)學檢驗結(jié)果回報：SLC25A13基因突變C1078C/T及A1194A/G陽性。出院2周后復查血肝功能：TBIL165.2μmol/L，DBIL95.4μmol/L，IBIL69.8μmol/L，ALT56.0U/L，AST160.0U/L，ALP1244.0U/L，GGT126.0U/L，TBA318.7μmol/L，TP52.5g/L，A30g/L，G22.5g/L。凝血功能：PT16.3s，INR1.46，血CMV-DNA3.58×103/L。給予深度水解蛋白營養(yǎng)粉喂養(yǎng)，以及葡醛內(nèi)酯、熊去氧膽酸、維生素AD口服，門診隨診。

討 論 嬰兒期最常見的膽汁淤積性肝病包括肝炎綜合征和膽道閉鎖，CMV又是嬰兒期肝炎綜合征最常見的病原之一，而膽道閉鎖同時與CMV的感染有關。因此，抗病毒治療是嬰兒期肝炎綜合征治療的重要部分。一般認為，CMV感染性肝炎的診斷規(guī)范[1]，更昔洛韋療效確切，誘導期2周后，可根據(jù)肝功能情況進行適度的維持期治療。

Citrin蛋白缺陷病屬于常染色體隱性遺傳，由于SLC25A13基因突變，導致其編碼的Citrin蛋白缺乏或功能缺陷，造成機體生化代謝紊亂，進而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)和實驗室檢查異常的疾病。Citrin是一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白，在尿素循環(huán)及其他代謝過程中發(fā)揮重要作用。Citrin缺陷病包括2種類型：成年發(fā)作的Ⅱ型瓜氨酸血癥(AdultOnsetTypeⅡCitrullinemia，CTLN2)和Citrin缺陷所致的嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency，NICCD)。Citrin缺乏是我國嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥的最重要原因之一[2]，在我國，SLC25A13基因突變攜帶率被認為有明顯的地域差異，北方地區(qū)最低[3]。Citrin缺陷病近年來報道并不少見[4]，提示臨床對此已有一定認識。

NICCD于新生兒或嬰兒期起病，發(fā)病年齡多在2個月齡之內(nèi)，NICCD最常見表現(xiàn)為膽汁淤積性黃疸，伴隨肝腫大、肝功能損害和肝臟脂肪變性，以及由于代謝異常所引起的多種生化指標異常，如低血糖、半乳糖血癥、凝血功能異常、高氨血癥、甲胎蛋白升高等。絕大多數(shù)患兒可有瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸等升高，可提示NICCD的診斷，但確診應該通過SLC25A13基因檢測。本例患兒以膽汁淤積性肝病起病，患兒血清CMV-DNA、CMV-IgM及其母血清CMV-DNA均陽性，診斷為CMV感染性肝炎，因規(guī)律治療后肝功能改善不理想，行串聯(lián)質(zhì)譜檢查發(fā)現(xiàn)瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸水平升高，行SLC25A13基因檢測提示C1078C/T及A1194A/G陽性[5-6]，修正診斷為CMV感染性肝炎并NICCD。因此，對于臨床治療效果不理想的CMV感染性肝炎，應常規(guī)考慮合并代謝性肝病[7]，盡早行串聯(lián)質(zhì)譜及基因檢查。NICCD的治療主要包括飲食控制，避免乳糖攝入，高蛋白低碳水化合物飲食及對癥處理。NICCD病程多為自限性[8]，預后較好，多數(shù)患兒的癥狀和體征在1歲前能夠自然緩解，實驗室指標逐步恢復正常，但部分患兒盡管經(jīng)過積極治療仍然可能發(fā)展為肝衰竭，機制不明，最終需行肝臟移植。

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(本文編輯：劉斯靜)

2014-11-05；

2014-12-31

河北省醫(yī)學科學研究重點課題(20120313)

陳俐俐(1990-)，女，浙江溫州人，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院醫(yī)學碩士研究生，從事兒科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:ychen74@163.com

R725.7

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1007-3205(2015)11-1258-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.005