復發(fā)性流產的免疫性因素研究新進展

毛姝雯（綜述），夏 天（審校）

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院不孕不育診室，天津300073）

復發(fā)性流產的免疫性因素研究新進展

毛姝雯（綜述），夏 天*（審校）

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院不孕不育診室，天津300073）

流產，習慣性；自身免疫；免疫調節(jié)；綜述文獻

復發(fā)性自然流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產［1］，其在孕齡婦女中的發(fā)病率為1%～3%［2］。RSA的發(fā)病因素較確定的有免疫因素、遺傳因素、內分泌失調、解剖異常、感染因素等。近年來，免疫因素成為學者們研究的熱點，主要的研究方向可分為自身免疫和同種免疫。最新研究證實體內某些細胞因子、免疫失衡與本病有關［3］。現(xiàn)介紹RSA的相關免疫因素研究的新進展。

1 自身免疫

自身免疫性疾病是指機體針對自身的組織器官產生的異常免疫應答，在此過程中產生的抗體稱自身抗體［4］。與流產相關的自身抗體包括抗核抗體（anti-nuclear antibody，ANA）、抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）、抗中性粒細胞胞質抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗內皮細胞抗體［5］，其中APA與RSA的關系的研究相對較為深入。

1.1 APA APA陽性并伴動靜脈血栓或RSA等產科并發(fā)癥的一組臨床征象被稱為抗磷脂綜合征。傳統(tǒng)認為APA可引起胎盤血管血栓栓塞，終致流產發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)APA可干擾子宮胎盤膜聯(lián)蛋白A5的抗凝活性，致使血栓形成，更加有力地證明了血栓學說。但并非所有RSA患者都有胎盤或絨毛血管內血栓形成，蛻膜或妊娠滋養(yǎng)層的炎癥也是原因之一，與補體系統(tǒng)的過度激活刺激炎性細胞的聚集有關。APA會通過經典途徑激活補體系統(tǒng)，活化的補體組分C3和C5招募激活炎性細胞，進而引起子宮胚胎急性炎性反應，阻礙胚胎繼續(xù)發(fā)育。也有學者認為與炎性反應無關，APA可活化抗β2-糖蛋白1（humanβ2-glycoprotein 1，β2-GP1）抗體直接造成母親及胎盤組織的損害而致胚胎丟失［6－8］。

1.2 抗甲狀腺抗體（antithyroid antibody，ATA）ATA屬于器官特異性自身抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（antithyroid peroxidase antibody，TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體。Sarkar［9］研究稱ATA陽性的孕婦，其發(fā)生流產的風險會增加。Mehran等［10］研究表明有RSA病史的女性，其TPOAb的陽性率可達17%～33%。ATA陽性的婦女發(fā)生流產的發(fā)病機制尚不明確，但有3種猜測。①胚胎丟失是由母體免疫機能異常所引起的，而ATA只是免疫異常的一個標記物。②由于妊娠早期內分泌的失衡，妊娠前甲狀腺機能正常但TPOAb陽性的女性，在妊娠后較易進展為甲狀腺功能減退癥。③自身免疫性甲狀腺疾病是不孕的危險因素之一。另外，這部分女性因患RSA或不孕不育，其妊娠后也可能會因高齡而發(fā)生流產，所以年齡也是不可忽視的因素。對于ATA陽性的孕婦是否需要治療也存在爭議。Lepoutre等［11］研究證明給予TPOAb陽性的孕婦以左旋甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）治療，可以降低流產率。不過，也有學者［10］表示經L-T4治療可降低流產率的說法是缺乏證據(jù)的，ATA陽性而甲狀腺功能正常的女性，不推薦給予治療。

1.3 ANA ANA是一組將細胞核、細胞質作為靶抗原的自身抗體。Ticconi等［12］報道稱對RSA患者進行ANA檢測是有一定價值的，可以篩檢出有潛在免疫異常的患者，其將294例受試者分為RSA組（194例）及正常對照組（100例），采用間接免疫熒光法檢測2組婦女血清ANA滴度，結果ANA滴度≥1∶80時，RSA組的發(fā)生率為50%，對照組為16%，ANA滴度范圍提升至≥1∶180時，只有RSA組可達到這個水平。然而，ANA與RSA的發(fā)生是否存在直接聯(lián)系尚不確定。

2 同種免疫

妊娠是一個同種異體移植的過程，正常妊娠時母體對胚胎表現(xiàn)為免疫耐受，如果這種免疫平衡遭到破壞，那么胚胎將遭受免疫攻擊，進而使得胚胎丟失。

2.1 人類白細胞抗原G（human leukocyte antigen-G，HLA-G） HLA-G可介導母胎之間的免疫耐受，是胎盤正常發(fā)育的原因之一。HLA-G表達異常可能與RSA的發(fā)生有關。Akhter等［13］進行試驗研究，采集RSA患者及正常妊娠者的胎盤組織進行體外細胞培養(yǎng)，并評價糖皮質激素能否調節(jié)HLA-G表達，結果發(fā)現(xiàn)RSA患者的HLA-G水平低于正常組，地塞米松和氫化可的松可調節(jié)HLAG的表達，并且不影響經體外培養(yǎng)的妊娠滋養(yǎng)層細胞的增殖和發(fā)育能力。不過此實驗研究有一定限制性，需進一步臨床研究以明確糖皮質激素的治療價值。另外，Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)HLA-G的表達受微RNA-133a低轉錄的影響，并與RSA的發(fā)生有關。

2.2 自然殺傷（natural killer，NK）細胞 NK細胞是來源于骨髓的淋巴細胞，具有細胞溶解和產生細胞因子的功能。近年，NK細胞被認為是與RSA發(fā)生有關的重要免疫因素［15］。Coulam等［16］研究發(fā)現(xiàn)NK細胞的細胞毒性增加與種植失敗有關。Fu等［17］認為NK細胞是母胎界面的重要調節(jié)細胞，可抑制Th17細胞（t-lymphocytes helper cells）介導的局部炎癥反應，其研究發(fā)現(xiàn)CD56brightCD27（＋）NK細胞可通過分泌干擾素γ來抑制Th17細胞，進而有助于母胎界面免疫耐受的維持。而RSA患者失去了NK細胞介導的這種調節(jié)反應，致使Th17細胞占主導，并出現(xiàn)局部的炎癥反應，最終打破了母胎界面的免疫平衡，引起胚胎丟失。此研究進一步說明了NK細胞與RSA的發(fā)生有關，并且一些抑制NK細胞毒性的治療也收到了效果。Moraru等［15］進行臨床研究，給予NK細胞擴增的RSA患者靜脈內免疫球蛋白治療，可提高臨床妊娠率及活嬰率。但是，也有學者認為NK細胞與RSA之間的關系尚需進一步深入研究，Katano等［18］認為外周血NK細胞的活性增加并不能成為預測再次妊娠丟失的獨立危險因素。

2.3 調節(jié)性T（regulatory T，Treg）細胞 Treg細胞在維持機體免疫平衡以及調節(jié)免疫反應方面發(fā)揮重要作用，CD4＋CD25＋Treg細胞是T細胞的子集之一，具有免疫抑制的功能［19］。Foxp3（forkhead／winged helix transcription factor）稱叉狀頭／翅膀狀螺旋轉錄因子，在Treg細胞上特異性表達，并且Foxp3在調控Treg細胞的發(fā)育和功能上起很重要的作用［20］。Inada等［21］研究發(fā)現(xiàn)與正常妊娠婦女相比，胚胎染色體核型正常流產患者的子宮蛻膜基底層中的Foxp3＋Treg細胞的頻率明顯減低；子宮蛻膜基底層中增殖細胞核抗原（ki67）（－）Treg細胞在維持母體免疫耐受方面發(fā)揮重要作用，而免疫介導的胚胎丟失可能是ki67（－）Treg細胞數(shù)量下降所引起的。Rowe等［22］研究發(fā)現(xiàn)首次妊娠所形成的調節(jié)記憶會持續(xù)存在，至下一次妊娠時，使母體繼續(xù)維持對胚胎抗原的免疫耐受；首次妊娠時可獲得Foxp3＋細胞，而誘導Foxp3表達或已存在的Foxp3＋細胞的擴增有助于Treg細胞的增殖，進而調節(jié)母體的免疫耐受。

2.4 細胞因子 妊娠期，妊娠滋養(yǎng)層及母體細胞會產生一系列細胞因子，這些細胞因子在孕體與母體進行對話并維持免疫平衡方面發(fā)揮重要作用。CD30（cluster of differentiation，CD）是一種糖蛋白分子，相對分子質量為120 000，屬于腫瘤壞死因子受體超級家族。CD30是由活化的調節(jié)T細胞2型（t-lymphocytes helper cells，Th2 cells）所表達的。可溶性CD30（soluble CD30，sCD30）是由CD30蛋白水解而成的，并分泌入血。sCD30的相對分子質量為88 000，是Th2細胞活化的誘導因子，并且是Th1／Th2免疫平衡的調節(jié)因子。Gharesi-Fard等［23］稱RSA患者經男方白細胞免疫治療后，其血漿sCD30的濃度可提高，但血漿sCD30的濃度升高并不影響妊娠結局。Gharesi-Fard等［24］最新研究發(fā)現(xiàn)妊娠期血漿sCD30的濃度與反復妊娠丟失無關，而且妊娠期sCD30并不是對Th2型細胞免疫反應有利的相關因子。

3 展 望

目前，與RSA相關的免疫因素的研究有了長足進步，但無論是自身免疫性因素還是同種免疫性因素均沒有完全統(tǒng)一的認識，對免疫性因素研究的空間還很廣闊，尚需更深入的研究以明確RSA的發(fā)生與免疫因素之間的發(fā)病機制。

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（本文編輯：許卓文）

R714.21

A

1007-3205（2015）01-0117-03

2014－01－24；

2014－04－25

毛姝雯（1988－），女，內蒙古赤峰人，天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學碩士研究生，從事不孕不育疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：xiatian1976＠yahoo.com.cn

10.3969／j.issn.1007-3205.2015.01.045