p63與增殖性皮膚病相關性研究進展

申藝坤(綜述)，陳 強*，李 亞(審校)

(1.河北醫科大學第三醫院皮膚科，河北石家莊050051;2.河北醫科大學第三醫院實驗中心，河北石家莊050051)

p63與增殖性皮膚病相關性研究進展

申藝坤1(綜述)，陳 強1*，李 亞2(審校)

(1.河北醫科大學第三醫院皮膚科，河北石家莊050051;2.河北醫科大學第三醫院實驗中心，河北石家莊050051)

皮膚病;p63;綜述文獻

銀屑病、皮膚鱗狀細胞癌、尖銳濕疣是一類以細胞增生為主的疾病。研究證實p63與細胞的分化、增殖、凋亡等功能調節密切相關［1］，還參與血管內皮的生長調控。現就p63相關生物學功能及其在增殖性皮膚病中的作用綜述如下。

1 p63的生物學特性

1.1 p63蛋白的分子組成和結構 p63基因定位于3號染色體長臂2區7帶到2區9帶之間，包括15個外顯子和2個啟動子。由于不同的啟動子及其選擇性的剪切，產生了眾多的亞型，到目前為止被證實的p63基因編碼的異構體達14種之多。研究較多的有兩類蛋白亞型:一類具有轉錄激活域(transactivation domain，TA)稱 TAp63(包 括TAp63α、TAp63β、TAp63γ);另一類缺乏酸性N端反式激活域的截短型△Np63(包括△Np63α、△Np63β、△Np63γ、△Np63δ、△Np63ε)［2］。

1.2 p63的組織表達 p63在胚胎時期存在于外胚層，是胚胎上皮分層起始必不可少的啟動因子［3］。隨著機體的發育，p63限定性的選擇表達在多種組織器官中，如皮膚、骨骼、肺、胸腺、子宮頸部、腎盂、前列腺、膀胱等［4-9］，尤其在增生的上皮細胞中更為多見。在由多層上皮細胞構成的器官中如皮膚組織和子宮頸部，不同細胞層p63的表達也有差異。不同亞型在組織中的分布也不一樣，293細胞、肌肉、腦等組織中以TAp63亞型為主;角化細胞、肺癌細胞株(A549)、頭頸鱗癌細胞、乳腺癌細胞株(MCF-7)中以△Np63亞型表達為主，其中大部分上皮組織主要表達△Np63α。

2 p63的生物學功能

實驗［10］發現敲除p63基因的小鼠無法正常形成復層表皮和皮膚附屬器，在人類p63的缺失也表現為皮膚和牙齒等外胚層的發育畸形。作為轉錄因子的p63能夠結合p53應答元件(response element，RE)及p63-RE，調節多種生長因子受體、轉錄因子、癌基因及抑癌基因的表達，正是這些被p63調控的下游基因，直接或間接地改變了細胞的多種生物學功能。

2.1 p63在表皮發育中的調控 p63調節角質形成細胞的增殖和分化是2個獨立的機制。通過Wnt/ β-catenin和Notch信號通路調節MYC基因的表達，進而調控角質形成細胞增殖;通過細胞遷移和黏附相關的基因網絡調節人類角質形成細胞的分化［11］。TAp63功能與抑癌基因p53相似，可調節p53下游靶基因的表達，阻滯細胞周期，誘導細胞凋亡;△Np63可競爭性結合 DNA位點拮抗 p53或TAp63，具有抑制細胞凋亡的功能。p63高表達于成熟表皮基底層的表皮干細胞，隨著角質形成細胞的終末分化，p63表達下調。

2.2 p63與細胞周期和凋亡阻滯 p63的2種亞型(TA和△N)并非都能誘導細胞周期的阻滯和凋亡，一般認為是TAp63在發揮這種作用。TAp63通過激活死亡受體和線粒體通路相關信號而參與誘導細胞凋亡。與TAp63相比，△Np63在細胞周期阻滯和凋亡方面的研究則得到了相反的結果，是導致腫瘤發生的主要影響因子［12］。△Np63α因為缺少N-端含26個氨基酸的反式激活域，無法誘導細胞周期停滯、凋亡。在成熟表皮中，p63通過抑制p130和p53介導的p21(細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑)活化、誘導促增殖基因(如SKP2)的表達以維持細胞增殖［13］。

2.3 p63參與血管生成的調節 p63的2種異構體TAp63γ和△Np63α，已被證實對血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)啟動子有相反的作用。與p53相似，TAp63γ與低氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)相互作用，通過介導其蛋白酶體降解抑制VEGF的表達。此外，TAp63γ還可結合于刺激蛋白(stimulatory protein 1，SP1)，阻止其與VEGF啟動子的結合。△Np63α作用正好相反，通過活化信號轉導和轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)增加HIF-1α穩定性，誘導VEGF的表達上調，進而促進目標基因的表達［14-15］。

3 p63與增殖性皮膚病

3.1 銀屑病 銀屑病的典型組織病理表現為角化過度伴角化不全，顆粒層減少或消失，棘層肥厚，這些與角質細胞功能障礙密切相關。TAp63在銀屑病皮損組表達較健康對照組顯著下調，而且在患者的正常皮膚其表達也呈下調趨勢。p63的缺乏狀態不僅是該病的始動因素，而且對于疾病狀態的維持也起重要作用［16］。△Np63α蛋白可導致維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的表達下降，而VDR的多態性及其表達與銀屑病的易感性密切相關［17］。

3.2 尖銳濕疣 尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染后引起的一種表皮黏膜增殖性疾病。p63雖然在正常皮膚組織中可表達(表達于基底層)，但在尖銳濕疣組織中的表達量顯著增高(表達于基底層、棘層、顆粒層的細胞核中)［18］。這說明HPV感染可能會誘導p63基因的活化，進而促使角質形成細胞異常增殖，提示尖銳濕疣的發病機制和p63參與的細胞調控有關。

3.3 皮膚腫瘤 皮膚鱗狀細胞癌正以快速的增長成為全球人類第2位常見的癌癥。不同于皮膚鱗癌中存在的p53突變［19］，p63，尤其是其截短型缺少N-末端反式激活結構域的△Np63雖然在鱗狀細胞癌中大量表達，但極少發生基因變異［20-21］。p63與Notch信號通路相互作用參與皮膚鱗狀細胞癌的增殖和凋亡活動［21］。在角質形成細胞的分化過程中，Notch通過激活負性調節干擾素 6(interferon regulatory factor 6，IRF6)在RNA和蛋白水平下調p63的表達。作為Notch的選擇性調節子，p63轉錄并激活Notch配體JAG-l，抑制Notch通路中參與細胞周期阻滯和終末分化的效應蛋白p21/CDKN1A和Hes1。這樣在一個負反饋環路中，Notch和IRF6平衡了p63的影響。當p63-Notch之間的平衡遭到破壞，細胞失去分化能力而不斷分裂，最終將導致皮膚腫瘤的發生。△Np63α通過MKP3調控Erk(胞外信號調節激酶，MAPK家族的一員)信號轉導通路抑制腫瘤轉移［22］。所以，△Np63α在皮膚腫瘤中的表達往往預示著預后的好壞，表達下調會增加腫瘤細胞的侵襲、轉移風險。

4 結 語

p63雖與經典抑癌基因p53同屬一個家族，但它在人類增殖性皮膚病中表達異常更為普遍，而很少發生基因突變。由于其繁多異構體的存在，p63與其他生物分子之間構成了精細而復雜的調控網絡，涉及分化、凋亡、細胞周期和腫瘤形成等多個方面。深入探討p63參與增殖性皮膚病的發病機制及其上下游的網絡調控，將為這類疾病的治療提供新的思路和方法。

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(本文編輯:趙麗潔)

R751

A

1007-3205(2015)02-244-03

2014-06-27;

2014-07-28

申藝坤(1986-)，女，河北邯鄲人，河北醫科大學第三醫院醫學碩士研究生，從事皮膚病與性病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.045