COX-2/Nrf2信號通路在防治前列腺增生癥中的研究進展

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·文獻綜述·

COX-2/Nrf2信號通路在防治前列腺增生癥中的研究進展

全丹妮1，顏苗2，樊新榮1,3*，鄧陽1,2，胡喬銘1，劉文琛1

（1.湖南中醫藥大學，湖南長沙410208；2.中南大學湘雅二醫院藥學部，中南大學臨床藥學研究所，湖南長沙410011；3.中國中醫科學院，北京100700）

〔摘要〕前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia,BPH）目前是困擾全球中老年男性最主要的泌尿系統疾病，以下尿路癥狀為主要臨床表現，對患者的生活質量造成了嚴重的影響。近年來COX-2/Nrf2信號通路的抗炎、抗氧化應激作用得到了證實，炎癥及氧化應激在BPH發展過程中的細胞生物學機制也逐漸被闡明，中藥基于COX-2/Nrf2信號通路對BPH防治作用得到研究者的關注。本文對COX-2/Nrf2信號通路在防治BPH中的研究進展進行相關闡述。

〔關鍵詞〕前列腺增生癥；COX-2/Nrf2；抗炎；抗氧化

Research Progress of COX-2/Nrf2Signaling Pathway in Prevention and Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia

QUAN Danni1, YAN Miao2, FAN Xinrong1,3*, DENG Yang1,2, HU Qiaoming1, LIU Wenchen1

（1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China; 2. The Second Xiangya Hospital of Central South University, Institute of Clinical Pharmacy of Central South University, Changsha, Hunan 410011, China; 3. China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

〔Abstract〕Benign prostatic hyperplasia (BPH) is the most important diseases of urinary system in middle-aged males, and its main clinical manifestations is urinary tract symptoms, which has serious impact on life quality of patients. In recent years, the effects of anti-inflammatory and anti-oxidative stress of COX-2/Nrf2signaling pathway were demonstrated. The cell biological mechanisms of inflammation and oxidative stress in the development of BPH has been elucidated. Based on the COX-2/Nrf2signal pathway, the research of Chinese medicine prevention and treatment of BPH get the attention of us. This paper elaborates the progress of COX-2/Nrf2signaling pathway in the prevention and treatment of BPH.

〔Keywords〕prostatic hyperplasia; COX-2/Nrf2; anti-inflammatory; antioxidant

隨著全球人口老齡化的加劇以及人均壽命的延長，良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）已成為全球泌尿外科中最常見的疾病之一，并且在老年男性中屬于多發病、常見病。有資料顯示，BPH的發生率與年齡成正相關性，大多發生在40歲以后，60歲時發生率高達70%以上，而到85歲以后發生率達到90%以上。BPH屬于一種良性病變，以下尿路梗阻為主要表現，早期由于代償機制癥狀不典型，隨著下尿路梗阻加重，逐漸表現出儲尿期癥狀、排尿期癥狀以及排尿后癥狀[1]。BPH的主要特征就是前列腺上皮及基質中呈現宏觀和微觀上的結節樣細胞增殖，其上皮細胞和基質細胞分別可以達到9倍、37倍的增殖[2]。目前關于BPH的發病機制的研究在一定程度上為BPH的防治工作起到了積極意義。除自主神經系統、免疫系統、雄激素以及多肽生長因子等因素現已被證實對BPH的發生發展有重要作用外，近年來越來越多的研究人員發現炎癥及氧化應激在BPH病程發展中具有重要意義。

1　COX-2/Nrf2信號通路的作用機制

COX-2/Nrf2信號通路是人體重要的抗炎、抗氧化應激系統之一，通過其調控炎癥及氧化應激因子的作用，在BPH的發生發展過程中發揮作用。

1.1COX-2的作用機制

環氧化酶（cyclo-oxygen-ase，COX），又稱為前列腺素H合成酶，是前列腺素合成所必需的酶。它能催化人體內的花生四烯酸轉化為前列腺素環內過氧化物，前列腺素環內過氧化物再在一系列酶的催化作用下，生成數十種前列腺素（prostaglandin, PG）。COX含有兩種同工異構酶，分別是COX-1和COX-2。其中COX-2是一種異構酶，主要存在于炎癥組織中，參與炎癥、腫瘤的發生、發展等多種病理生理過程。在炎癥發展的初始階段，炎癥因子能夠誘發COX-2的產生，而COX-2的產生則能聚集大量的PG類物質，進而促進局部血管擴張、增加血管通透性，促使炎癥細胞及酶等物質的外滲，引起水腫、疼痛，促進炎癥發展。由于這些相關功能，COX-2還被證實能夠對胃癌的發生、發展和浸潤產生推動作用[3]。

在一項關于COX-2通過ω-3脂肪酸產生抗炎作用的研究中，科研人員使用了一種新的質譜方法，結果發現在活化的巨噬細胞內，COX-2參與了ω-3脂肪酸(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-十二碳六烯酸（DHA）和(7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳五烯酸（DPA）的電碳基衍生物（EFOX）的合成[4-5]。EFOX通過激活Nrf2，起到抗炎、抗氧化的雙重作用。經典藥物阿司匹林增加EFOX產量及其細胞內水平的方式就是通過調節COX-2的活性。

1.2COX-2/Nrf2信號通路中Nrf2的作用機制

NF-E2相關因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2），屬于堿性亮氨酸拉鏈（bZIP）Cap’n’Collar家族的轉錄因子，在調控體內許多細胞保護及抗氧化基因時作為一個關鍵分子結構存在。Nrf2是一個非常重要的轉錄因子，并且它含有一個強有力的酸性轉錄活化域。通過與抗氧化反應元件（AREs）相結合的方式，Nrf2在調控基礎或可誘導表達的下游基因時發揮了重要作用[6]。

通常情況下，在細胞質中，Nrf2與Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）偶聯，從而使Nrf2快速泛酸化，并且呈現蛋白酶體依賴性降解。然而當暴露在依賴于COX-2的誘導劑之下時，Nrf2將會與Keap1解離，Keap1使其泛酸化的功能模塊也得到抑制，新生成的Nrf2也將一起轉位前往細胞核當中與其他核因子形成復合物，并且與ARE上的許多Nrf2靶點結合[7]，進而調節抗氧化酶的轉錄，COX-2/Nrf2/ARE信號通路是細胞抗炎抗氧化最為重要的信號通路之一。

Nrf2常被稱為解毒、抗氧化基因，也正是因為其與ARE結合后能夠激活Ⅱ相解毒酶基因以及多種抗氧化基因的轉錄。許多依賴于Nrf2的基因表達能夠影響癌癥的化學預防、炎癥反應以及神經退行性疾病的進程[8-9]。傳統中醫藥方劑“四物湯”及其組成成分順式藁苯內酯(z-liguistilide，z-LIG)，近來被研究證實，在體內及體外環境中均能激活器官及非癌細胞的Nrf2通路，并以此推斷“四物湯”將可能成為口服有效并且無毒的癌癥化學預防用藥[10]。另外有研究發現，Nrf2基因敲除的小鼠比正常小鼠更容易受到致癌物質的威脅[11]。動物缺乏與Nrf2相結合的靶點基因，也同樣被發現更易受致癌因素的影響[12-15]。

近年來隨著對于Nrf2抗炎、抗氧化的研究熱潮，科研工作者重新將目光投向了COX-2，特別是它在COX-2/Nrf2信號通路中所表現出來的重要作用。在COX-2/Nrf2信號通路中，COX-2與Nrf2之間通過EFOX起到相互作用，COX-2調節EFOX的合成，而EFOX再通過硫醇與半胱氨酸、組氨酸殘基加合，誘導Nrf2解離、核轉位并且抑制Keap1的功能，從而激活Nrf2/ARE——內源性抗氧化應激通路。

2　BPH發生發展中COX-2的作用機制

臨床中，BPH與前列腺炎的臨床癥狀多有相似，且并發率高[16]。急性或慢性炎癥進程中的復雜反應均有可能導致BPH的發生，如今慢性炎癥作為BPH疾病進程中的主要致病因素已經得到了證實，幾乎所有的BPH樣本都在組織學檢查中顯示炎癥浸潤[17]。COX-2目前已被證實是慢性炎癥發生的關鍵成員。亦有研究證實，與COX-2相關聯的炎癥系統參與了BPH的發生與發展[18-19]，在炎癥的病理生理過程中，炎性細胞能夠產生炎癥因子，并因此而誘發前列腺上皮細胞上的COX-2表達，而COX-2能聚集大量的PG類物質，并且促進前列腺素2（PGE2）的合成，PGE2能夠誘導細胞的增殖、刺激B淋巴細胞瘤-2（BcL-2）蛋白的表達，而BcL-2蛋白能夠抑制細胞的凋亡從而促進細胞的增生。Di Silverio F等在關于COX-2抑制劑治療BPH的臨床研究中發現COX-2抑制劑聯合5α-還原酶抑制劑治療效果要優于5α-還原酶抑制劑單獨治療[20]。由此可見COX-2對于BPH疾病進展的影響。

3　中藥激活COX-2/Nrf2通路對BPH防治的研究

近年來，炎癥對于BPH發生與發展的相關性得到越來越多的學者重視，臨床中BPH患者常常合并有炎癥，炎癥反應可加重前列腺細胞的增殖、組織的纖維化、促進結節的生成，使前列腺管腔更狹窄，且氧化應激也被認為是BPH和前列腺炎的重要發病機制之一[21-22]，科研工作者試圖確證這其中的細胞生物學機制，從而通過中藥激活COX-2/Nrf2/ARE信號通路干預BPH病理過程中的炎癥和氧化應激反應，對疾病的預防和治療開辟新的道路。

通過中藥激活COX-2/Nrf2信號通路對BPH防治方面的深入研究，發現中藥丹參里所含的丹參酮ⅡA被證實能夠通過激活Nrf2信號通路發揮抗炎、抗氧化作用，并且對BPH有防治效果，在實驗中它表現出抑制腺體周圍平滑肌層的增厚、抑制上皮細胞和基層細胞核抗原的表達和下調雄激素受體表達的作用[23-24]。姜黃素因其在抗炎、抗氧化、抑制腫瘤等多方面的作用，也屢有報道關于其在前列腺疾病防治中的應用與研究[25]。由此可見COX-2/Nrf2信號通路的抗炎、抗氧化作用在BPH以及BPH相關疾病防治中表現出來的重要作用。黃芪也在研究中被證實對COX-2、Nrf2均有調節作用[26-27]，其主要有效成分黃芪總皂苷在動物實驗中被證實與益母草總生物堿以4:6的配比組分對BPH有較好的治療作用[28]。在一項關于黃芪桂枝五物湯的臨床報道中，闡述這一以黃芪為主要藥物的方劑被發現可臨床新用于BPH的治療[29]。但這其中黃芪是否是通過COX-2/Nrf2信號通路對BPH起效，仍需我們今后研究證實。

4　結語與展望

BPH現已成為困擾中老年男性最主要的泌尿系統疾病，科研人員逐漸意識到炎癥反應與BPH的并存關系[30-31]。基于COX-2/Nrf2信號通路的抗炎、抗氧化作用，未來我們有可能針對COX-2/Nrf2通路為BPH研發出更好的新型藥物，提供新的治療方式。

目前西醫對于BPH的診治已經趨于規范化和正規化，其主要的治療手段為藥物治療和手術治療[32-33]。臨床常用藥物有5-α還原酶抑制劑、α腎上腺素能受體阻滯劑以及植物制劑。藥物治療的安全性及有效性已經在臨床中得到證實，且臨床微創手術治療的開展也表現出療效明顯、恢復快的特點。但是由于藥物的不良反應和手術治療的局限性，要求我們在中醫藥治療BPH的領域做出更大的努力。中藥配合西醫治療方法具有增強療效、穩定治療效果、減少術后并發癥及術后復發的優勢。這也預示著開展中藥防治BPH必定會成為未來研究的熱點，常用經典方劑如桂枝茯苓丸、真武湯、金匱腎氣丸等都有不錯的臨床療效，相信隨著中醫人士對其治療的深入研究以及相關方劑的開發將對BPH的治療有著重要的意義。

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（本文編輯匡靜之）

〔通訊作者〕*樊新榮，男，副教授，碩士研究生導師，E-mail：fxr1973@126.com。

〔作者簡介〕全丹妮，女，碩士研究生，助教，研究方向：中醫治未病與亞健康調治研究。

〔基金項目〕國家自然科學基金（81373708，81202985）。

〔收稿日期〕2015－04－27

〔中圖分類號〕R277.5

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.11.019