尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白對急性腎損傷早期診斷價值的Meta分析

吳 意，王白楊，彭 飛

(1.湖南省人民醫院，長沙 410005；2.長沙醫學院醫學檢驗系，410000)

?

·論 著·

尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白對急性腎損傷早期診斷價值的Meta分析

吳 意1，王白楊2，彭 飛1

(1.湖南省人民醫院，長沙 410005；2.長沙醫學院醫學檢驗系，410000)

目的 采用Meta分析方法評價尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)對急性腎損傷(AKI)早期診斷的臨床價值。方法 文獻檢索時間為2004年1月至2014年12月。通過計算機檢索PubMed數據庫、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫，收集有關與尿NGAL對AKI早期診斷的相關研究文獻，QUADAS量表——診斷性試驗質量評價納入文獻的質量，分析敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比，繪制總受試者工作特征(sROC)曲線。結果 納入文獻18篇，研究對象2 095例。Meta分析顯示，尿NGAL對AKI早期的合并診斷價值分別為：敏感度0.80，特異度0.81，陽性似然比5.23，陰性似然比0.23，診斷比值比24.53。sROC曲線下面積為0.900 7，Q值為0.832 0。結論 尿NGAL可作為AKI初期診斷的臨床生物學標志物，檢測尿NGAL對AKI的早期診斷具有較高的臨床價值。

急性腎損傷； Meta分析； 早期診斷； 中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白

急性腎損傷(AKI)既往稱為急性腎衰竭。AKI是指臨床癥狀發生在3個月內，表現為血液、尿液和組織學檢測及影像學檢查下存在不同程度的腎結構和功能與腎損害的標志物異常[1]。常常發生于嚴重感染、呼吸功能不全、中毒、創傷等疾病，隨后往往會進展成為多臟器功能不全綜合征(MODS)。近年來，AKI患病率呈不斷升高的現象，因此很大程度上引起了臨床的高度重視[2]。尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)屬于lipocalin2家族，在人體許多組織，如腎臟呈低表達，而在上皮細胞受刺激時表達明顯，是當前最有臨床應用價值的腎損傷早期診斷生物化學標志物[3-6]。因此，本研究希望通過Meta分析，系統性評價尿NGAL對AKI早期診斷的價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機檢索以下4個數據庫：中國知網、維普數據庫、萬方數據庫及PubMed。漢語檢索關鍵詞：中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、急性腎損傷、早期診斷；英語檢索詞：NGAL、neutrophil gelatinsae-associated lipocalin and acute kidney injury、neutrophil gelatinsae-associated lipcalin and acute renal faliure 。采取主題詞和自由詞檢索結合的方式,檢索年限為2004年1月至2014年12月,檢索策略通過多次預檢索后確定。文獻語種均限定為中文和英文。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)NGAL對AKI早期診斷價值的文獻;(2)符合RIFLE診斷標準、AKIN診斷標準、血肌酐較基線升高50%這3個判斷標準之一的AKI患者為論文病例組，非AKI患者為論文對照組;(3)對外公開發表的中、英文文獻;(4)能從文獻中提取有效的診斷數據。

1.2.2 排除標準 (1)沒有明確的靈敏度和特異度報道，而且不能通過文獻中數據推算的文獻;(2)重復利用或發表相同數據的文獻、或標本量相對較少的文獻;(3)綜述、案例報告、會議文獻、文摘、講座、信件;(4)動物試驗文獻。

1.3 文獻篩選 先粗略瀏覽文獻標題和其相關摘要，排除不符合文獻之后，再對符合納入標準的文獻仔細閱讀，以確定是否納入分析當中。

1.4 文獻質量評價 根據QUADAS對納入研究的文獻質量進行評價，此方法一共有14個條目，每1個條目都根據文獻內容以“是”“否”“不清楚”來回答。參考Jadad質量計分法[7]，如果“是”得2分，“否”得0分，“不清楚”得1分。其中低質量文獻總分為0～15分，高質量文獻總分為16～28分。

1.5 統計學處理 采用Meta-disc1.4軟件對數據進行統計分析，閾值效應可通過Spearman相關系數檢驗，非閾值效應可通過診斷比值比Cochran-Q值檢驗。如果P>0.05表明無異質性存在，然后利用固定模型；若P<0.05表明有異質性存在，利用隨機模型。根據判斷的異質性，選擇適當效應模型計算相應的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比，然后繪制總受試者工作特征(sROC)曲線，計算sROC 曲線下面積(AUC)值和Q值。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索出相關文獻共6 651篇，通過閱讀題目、摘要及文獻信息，除外 6 545篇，共納入106篇文獻進一步閱讀全文進行篩選。通過仔細閱讀文獻標題和摘要排除了因非臨床試驗、綜述、混雜或研究目的與本評價不符合、重復發表等原因88 篇文獻，實際共納入文獻18篇。表 1是相關文獻的基本特征。

表1 納入文獻的基本研究信息

根據QUADAS表評價納入文獻的質量，此次共納入的18篇文獻評分為18～23分不等，故全是高質量文獻。此外，用Meta-disc1.4軟件進行異質性檢驗，結果顯示，Spearman相關系數為-0.637，P=0.004，P<0.05，說明研究分析間存在閾值效應。診斷比值比的Cochran-Q值為44.40，P=0.000 3，P<0.05，也說明研究之間有非閾值效應存在?；谝陨辖Y果，本研究尿NGAL對AKI早期診斷價值的Meta分析有異質性存在。

2.2 Meta分析 用Meta-disc1.4軟件選擇隨機效應模型分析得出，尿NGAL對AKI早期診斷的匯總敏感度為0.80(95%CI：0.77～0.83)，匯總特異度為0.81(95%CI：0.79～0.83)，匯總陽性似然比為5.23(95%CI：3.95～ 6.91),合并陰性似然比為0.23(95%CI：0.18～0.30),匯總診斷比值比為24.53(95%CI:15.42～39.01)。尿NGAL檢測AKI早期sROC曲線AUC為0.900 7，Q值為0.832 0。

3 討 論

本次Meta分析入選的18篇文獻納入研究對象2 095例，其中經臨床確診的AKI患者758例，非AKI患者1 337例。本研究結果顯示，尿NGAL對AKI早期診斷的總敏感度為0.80(95%CI:0.77～0.83)，對AKI早期診斷的總特異度為0.81(95%CI:0.79～0.83)，由此提示尿NGAL對AKI早期診斷的平均漏診率為20%，相對應的平均誤診率為19%。許光銀等[26]在重癥患者合并急性腎損傷早期診斷中得出，尿NGAL的靈敏度為85.7%，特異度為73.4%。本次Meta分析表明，尿NGAL對AKI早期診斷具備較優的敏感度和較好的特異度。本研究納入的18篇文獻中，尿NGAL診斷AKI的敏感度為62.0%～100.0%，特異度為70.0%～98.0%，差異比較大，分析原因可能是：(1)檢測臨界值的不同引起差異。(2)所納入的文獻年限跨度長達9年，在此期間AKI的檢測技術得到了一定的進步。(3)各研究中所用的檢測儀器和診斷試劑不完全相同，以及操作者之間水平的差異。(4)各研究的設計和試驗方法不完全相同。(5)檢測臨界值的不同會引起差異。(6)人群層次(如疾病)不同。

陽性似然比、陰性似然比也反映出測量的診斷效率指標。本研究中匯總陽性似然比為5.23，匯總陰性似然比為0.23，提示早期AKI患者出現尿NGAL高于閾值的概率是對照組的5.23倍，早期AKI患者出現尿NGAL低于閾值的概率是對照組的0.23倍。綜合這2項指標對于排除和診斷早期AKI有較強的臨床價值。診斷比值比是敏感度和特異度的綜合指標，在本研究中，匯總診斷比值比為24.53(95%CI：15.42～39.01)，表明尿NGAL可作為較好的AKI早期診斷標志物。

sROC曲線是用來評判診斷試驗的準確性。許紅陽等[27]對他們研究的112例心臟手術患者，收集術前和術后的血液及尿液標本，分別測定不同時期的血肌酐、血清、尿NGAL發現，尿NGAL的診斷價值是最高的，術后2 h尿NGAL的ROC曲線AUC為0.914 0。本研究匯sROC曲線AUC為0.900 7，說明尿NGAL作為AKI早期診斷的生物化學標志物價值較高。對sROC的分析采用Q值表示，本次Meta分析中Q值為0.832 0，由此表示尿NGAL診斷AKI早期的最大聯合敏感度和特異度為0.832 0。因此可以認為，此研究具有一定的臨床意義，可以為臨床提供有價值的診斷建議。

當然，本次Meta分析研究仍存在某些缺點。比如，文獻檢索的語種僅設定為中、英文，這就會導致其他語言的相關文獻漏檢，從而存在一定程度上的語言偏倚；本研究只綜合對已發表的文獻數據，未發表的數據并沒有納入到Meta分析中，具有潛在的發表偏倚；由于本研究中各診斷試驗中cut off值都不一樣，也會引起各研究存在一定的差異。

本次Meta分析結果顯示出尿NGAL對AKI早期診斷具備較好的敏感度和特異度，尿NGAL可作為AKI患者早期診斷的生物化學標志物。

[1]王海燕.慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南[M].北京:人民衛生出版社,2003:13-14.

[2]Cerd J,Lameire N,Eggers P,et al.Epidmaiology of acute kidney injury[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(3):881-886.

[3]Cowland JB,Borregaard N.Molecular characterization and pattern of tissue expression of the gene for neutrophil gelatinase associated lipocalin from humans[J].Genomics,1997,45(1):17-23.

[4]Heise D,Rentsch K,Braeuer A,et al.Comparison of urinary neutrophil glucosamin-Dase-associated lipocalin,systatin C,and α1-microglobulin for early detection of acute renal injury after cardiac surgery[J].Eur J Cardiothorac Surg,2011,39(1):38-43.

[5]Fu WJ,Xiong SL,Fang YG,et al.Urinary tubular biomarkers in short-term type diabetes mellitus patients:a cross-sectional study[J].Endocrine,2012,41(1):82-88.

[6]Nielsen SE,Schjoedt KJ,Astrup AS,et al.Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin(NGAL) and Kidney Injury Molecule 1(KIM1) in patients with diabeticnephropathy:a cross-sectionalstudy and the effects of lisnopril[J].Diabet Med,2010,27(10):1144-1150.

[7]Jadad AR,Moore RA,Carroll D.et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J].Control Clin Trials,1996,17(1):1-12.

[8]車妙琳,錢家麒,戴慧莉,等.尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白在成人心臟手術后急性腎損傷早期診斷中的價值[J].中華腎臟病雜志,2009,25(5):350-355.

[9]趙京生,吳鐵軍,易偉國,等.檢測中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白早期診斷體外循環術后急性腎損傷[J].實用醫藥雜志,2011,10(1):11-12.

[10]陳玉,王艷琴,蔡利勵,等.尿Netrin-1與NGAL聯合檢測在成人體外循環術后急性腎損傷早期診斷中的意義[J].實驗與檢驗醫學,2013,21(4):328-330.

[11]酈憶,朱銘力,錢家麒,等.尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白和肝型脂肪酸結合蛋白對肝移植術后急性腎損傷的早期診斷價值[J].中華腎臟病雜志,2010,26(11):818-823.

[12]李萍珠,徐煒新.膿毒血癥并發急性腎損傷早期診斷標志物的研究[J].中華檢驗醫學雜志,2010,33(6):492-496.

[13]邢海波,呂鐵,盛萍萍,等.新型生物標志物對膿毒癥急性腎損傷的診斷價值比較[J].中國急救醫學,2013,33(6):507-510.

[14]嚴潔,臧芝棟.sTREM-1和NGAL對膿毒血癥并發急性腎損傷早期診斷的預測價值[J].中華腎臟病雜志,2013,29(6):423-428.

[15]徐興凱,李巖,余猛進,等.尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白在危重病患者急性腎損傷早期診斷中的意義[J].中華急診醫學雜志,2013,22(5):505-510.

[16]周海淇,陳明祺,張海東,等.sTREM-1和NGAL對膿毒血癥并發急性腎損傷早期診斷的價值[J].臨床和實驗醫學雜志,2014,13(21):17.

[17]黃鵬,林栩,王潔,等.UNGAL對重癥顱腦創傷患者發生急性腎損傷的早期診斷價值研究[J].重慶醫學,2014,31(28):4203-4205.

[18]Siew ED,Ware LB,Gebretsadik T,et al.Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin moderately predicts acute kidney injury in critically ill adults[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(8):1823-1832.

[19]Xin C,Yulong X,Changchun C,et al.Urine neutrophil gelatinase-associated and interleukin-18 acute kidney injury after cardiac surgery[J].Ren Fail,2008,30(9):904-913.

[20] Liu S,Che M,Xue S,et al.Urinary L-FABP and its combination with urinary NGAL in early diagnosis of acute kidney injury after cardiac surgery in adult patients[J].Biomarkers,2013,18(1):95-101.

[21]Mishra J,Dent C,Tarabishi R,et al.Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery[J].Lancet,2005,365(9466):1231-1238.

[22] Wagener G,Jan M,Kim M,et al.Association between increases in urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute renal dysfunction after adult cardiac surgery[J].Anesthesiology,2006,105(3):485-491.

[23]ZappitelliM,WashburnKK,ArikanAA,etal.Urineneutrophilgelatinase-associatedlipocalinisanearlymarkerofacutekidneyinjuryincriticallyillchildren:a prospective cohort study [J].Crit Care,2007,11(4): 84-89.

[24]Bennett M,Dent CL,Ma Q,et al.Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery:a prospective study[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(3):665-673.

[25]Zheng J,Xiao Y,Yao Y,et al.Comparison of urinary biomarkers for early detection of acute kidney injury after cardiopulmonary bypass surgery in infantsand young children[J].Pediatr Cardiol,2013,34(4):880-886.

[26]許光銀,喬彩霞,王志玉.多項生物學標志物聯合檢測在重癥患者合并急性腎損傷早期診斷中的價值[J].中華腎臟病雜志,2014,30(31):166-171.

[27]許紅陽,藏芝棟,嚴潔,等.NGAL對成人心臟術后急性腎損傷的早期診斷價值[J].東南大學學報:醫學版,2012,31(1):67-71.

Meta analysis of the early diagnostic value of urinary NGAL for acute kidney injury

WUYi1,WANGBai-yang2,PENGFei1

(1.HunanProvincialPeople′sHospital,Changsha,Hunan410005,China; 2.DepartmentofClinicalLaboratory,ChangshaMedicalUniversity,Changsha,Hunan410000,China)

Objective To assess the early diagnosis value of NGAL for AKI by using Meta analysis.Methods From January 2004 to December 2014,literatures related to urinary NAGL for the early diagnosis of AKI had been searched and collected from databases,including PubMed,CNKI,Wanfang,and VIP database.QUADAS was used for the quality assessment of these literatures,including the sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio,and diagnostic odds ratio.And sROCs curve were drawn.Results 18 articles were collected in this study with a total of 2 095 patients.The results of meta analysis showed the summary diagnosis values of urinary NGAL for AKI,and its sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio accounted for 0.80,0.81,5.23,0.23,and 24.53 respectively.The AUC of sROC was 0.900 7,and Q value was 0.832 0.Conclusion Urine NGAL as a single indicator has represented highly predictive ability for AKI,and be beneficial for early diagnosis of AKI.

acute kidney injury; Meta analysis; early diagnosis; neutrophil gelati-nase-associated lipocalin

吳意,男，博士，主任技師，主要從事臨床檢驗及分子診斷研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.24.033

A

1672-9455(2015)24-3697-03

2015-05-25

2015-08-26)