補益藥抗衰老作用機制研究進展

周 恒，王真真，陳乃宏,3*(1.中國醫學科學院神經科學中心，北京 100730；2.中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，北京100050；3.湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208)

補益藥抗衰老作用機制研究進展

周 恒1,2，王真真1,2，陳乃宏1,2,3*
(1.中國醫學科學院神經科學中心，北京 100730；2.中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，北京100050；3.湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208)

衰老是機體隨著時間推移，其組織、器官多種生理功能自發減退的過程。它是老年相關性疾病的重要危險因素。近年來對衰老機制的研究取得了一系列新進展。本文綜述了補益藥及其復方抗衰老作用機制的最新研究進展，為補益藥及以補益作用為主的保健品開發提供理論參考。

衰老；補益藥；氧化應激；代謝；免疫系統；炎癥；自噬

衰老是生物體在遺傳和環境等多種因素共同作用下，隨著時間推移其組織器官等功能自發衰退的綜合表現。人體衰老是由輕微到逐步加重，從細胞衰老、數量減少發展到組織、器官退行性改變，直至疾病、死亡的漫長動態變化過程。衰老具有累積性、普遍性、漸進性、內生性、危害性的特征[1]，加上個體差異性和各種臟器特異性，因此衰老常以復雜的形式表現出來[2]。

抗衰老的目的是推遲或減少老年相關性疾病的發生，實現人口健康老齡化，不單純追求延長個體的壽命預期，而更注重提高人類生存質量。有效的抗衰老方案包括飲食、運動、心理方面的調節以及適當補充抗衰老制品等各個方面[3]。

對衰老機制的研究，中醫基礎理論強調以臟腑為核心，形成了腎虛、肝郁、氣虛血瘀、脾胃虛弱等多種互相補充滲透的學說[4]。現代醫學關于衰老機制研究有很多假說，目前的代表性學說包括自由基假說、端粒丟失假說、線粒體DNA損傷學說等。

補益類藥物具有調整機體陰陽失衡，補益不足的作用，常用于人體各種虛證及虛損不足的治療[5]。中醫歷經幾千年的臨床實踐，在如何延年益壽和抗衰老方面積累了豐富的用藥經驗，其中補益氣血類和滋陰助陽類中藥抗衰老療效尤為突出[6]。本文對補益藥及其復方抗衰老作用機制研究進行綜述，旨在為開發補益藥、增強臨床療效等研究工作提供參考。

1 補益藥抗衰老的作用機制

1.1 抗氧化應激

自由基假說認為機體自由基不斷產生與消除的動態平衡被破壞后，體內的過量自由基通過攻擊細胞膜及核酸、蛋白質和酶等生物大分子，引起生物酶活力下降，基因遺傳功能異常，致使細胞衰老、死亡[7-8]。補益藥可以提高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活力，抑制丙二醛和脂褐素的產生，減少過量自由基的堆積，減輕自由基對細胞膜和生物大分子的損傷。另外補益藥富含微量元素，可以通過參與抗氧化酶活性中心的構建，促進自由基的歧化，起到清除自由基的作用。同時，補益藥中的如硒、鐵等一類微量元素自身也具有抗氧化功能，中和自由基[9]。補益藥可抑制過量自由基的產生和直接清除自由基，維持機體抗氧化應激系統功能平衡，從多個環節對抗自由基對細胞和組織的損傷，發揮抗衰老作用。

1.2 抗DNA損傷

端粒與端粒酶的發現及結構功能闡明使衰老機制研究形成了新的學說。研究表明當端粒因多次復制磨損縮短后，細胞將停止分裂的進程，走向衰老、死亡[10]。端粒酶能夠使端粒得到延伸從而保護染色體末端的穩定[11]。在細胞水平上，補益藥可通過改變細胞端粒酶活性發揮抗細胞衰老的作用[12]；在自然衰老小鼠實驗中，補益藥可顯著增強腦組織端粒酶活性，抑制染色體末端端粒長度的縮短，從而改善老年小鼠認知能力，改善自然衰老小鼠與年齡相關的神經病理學和行為學改變[13-14]。補益藥能提高機體抗DNA損傷能力及DNA損傷修復能力，保護染色質結構完整，增強細胞的分裂、增殖能力從而延緩衰老[15]。

1.3 調節機體代謝

生化副反應產生的不可降解產物大量堆積是引起衰老的原因[16]。對果蠅代謝物的實驗研究表明，衰老與隨著年齡增長而積累的代謝產物相關[17]。補益藥可減少代謝產物中晚期糖基化終末產物的生成累積，發揮抗衰老作用[18]。補益藥可提高環磷酸腺苷含量，調節糖和脂質代謝，減少不可降解產物生成。補益藥可通過降低衰老模型單胺氧化酶B的活性，改變中樞神經遞質含量，提高神經可塑性和大腦神經思維活動能力，進而對神經功能失常起到改善作用，延緩衰老[19]。

1.4 改善內分泌功能

人體生命活動受神經-內分泌系統的控制調節。下丘腦-垂體-腎上腺系統軸是神經-內分泌系統的重要組成部分。它是一個可通過直接作用和反饋互動使機體具有環境適應性和抵抗力的復雜體系[20]。伴隨年齡增長，人體內分泌系統某些激素合成、分泌減少，機體靶組織上激素受體的表達水平下降，因此對某些激素或活性物質反應敏感性減低，導致人體對激素平衡失調的反饋敏感性和調節功能逐漸降低[21]。這些因素共同作用導致內分泌系統功能紊亂，加速了機體衰老進程[22]。補益藥可通過調節中樞膽堿能系統和腎上腺素能系統的功能，增強外周腎上腺皮質和生殖系統的內分泌功能，能顯著增加激素合成、分泌水平，增加激素受體的表達水平，從而改善內分泌水平，延緩人體衰老。

1.5 調節免疫系統功能

隨著年齡增加，人體免疫系統功能逐漸退化，出現免疫系統衰老，表現為對體內細胞或分子的細微變化識別能力下降，即使識別后，也難以調動有效的免疫反應加以清除。另一方面，免疫反應產生的細胞因子和炎性因子不能得到有效調控可導致機體處于一種慢性的、低程度的炎性狀態，使體內微環境改變從而引發老齡性相關疾病，可見炎性反應與衰老有密切關系[23]。雷帕霉素靶蛋白（TOR）通過激活NF-κB信號通路參與炎性衰老的過程[24]。特異性作用于TOR的免疫抑制劑雷帕霉素能明顯地延長小鼠的壽命[25]，進一步證實在細胞和分子水平上適度調節免疫系統，可以延緩衰老。補益藥能抑制衰老伴隨的促炎因子水平的升高，維持抗炎細胞因子水平，從而維持機體內環境的穩定，延緩機體的組織老化與損傷[26]。補益藥能有效提高衰老模型小鼠的肝臟指數和脾臟指數[27]，促進淋巴細胞的增殖能力，提高巨噬細胞的吞噬功能，促進細胞免疫和增強體液免疫，從而調節免疫功能延緩免疫老化，發揮抗衰老作用。

1.6 活化自噬

自噬是保護細胞對抗應激的一種調節方式，它通過依賴于溶酶體的細胞分解代謝過程,降解衰老或損傷的細胞器等細胞結構和受損蛋白質，使其可被重新利用參與蛋白質合成和損傷修復等，衰老常伴隨自噬功能異常[28]。在多種真核生物的實驗研究中發現，通過不同因素誘導自噬作用增強可延長壽命，因此自噬可作為調節衰老相關改變的重要機制[29]。補益藥通過作用于NF-κB信號通路等相關信號通路參與自噬的穩態調節。補益藥可通過調控沉默調節蛋白1（SIRT1）表達有效保護細胞凋亡，延緩神經元衰老，發揮抗衰老作用[30]。

2 結語

衰老是癌癥、糖尿病等代謝綜合征、心腦血管疾病、神經退行性疾病等老年性相關疾病的重要危險因素。隨著年齡增長，衰老細胞在組織器官中不斷聚集[31]。伴隨細胞衰老，其線粒體功能及能量代謝紊亂，產生的過量自由基對細胞中蛋白質等生物大分子產生氧化應激損傷，發生蛋白質糖基化等錯誤修飾造成蛋白質錯誤折疊引發聚集，產生過度的炎癥反應，導致機體長時間處于慢性炎癥和應激狀態，加速衰老[32]。考慮到衰老機制的復雜性和衰老表現的綜合性，而且目前很多研究成果是從酵母、線蟲、果蠅等低等模式生物實驗中取得的，轉化醫學的參與將縮短衰老機制研究成果應用到人體的時間[33]。

2013年《細胞》雜志發表了衰老的細胞和分子特征及衰老標志物的綜述，為衰老研究及抗衰老作用的確認提供了指導性的建議[34]。衰老標志物的明確將推動衰老機制更為規范的研究，對補益藥及其復方制劑的開發具有極為重要的意義。補益藥的抗衰老作用依賴于其活性成分功能的闡明。由于大量的中藥尤其是復方所含有效成分相當復雜，其藥效發揮也依賴于多方位、多環節、多靶點的作用。對不同功效的成分物質進行有效的提取分離配伍使其功效得到優化配置，并在藥效學研究中同時對補益藥與其他常用藥物相互作用研究進行深入評價，將有利于指導臨床更加合理的用藥[35]。

補益藥抗衰老作用機制進一步的闡明，將為指導人們更加合理的使用補益藥，推進我國以補益作用為主的保健品市場健康發展起到積極的推動作用。

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（本文編輯 賀慧娥）

The Mechanisms Research Progress of the Anti-aging Effects of Tonic Medicine

ZHOU Heng1,2,WANG Zhenzhen1,2,CHEN Naihong1,2,3*
(1.Institute of Materia Medica&Neuroscience,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China; 2.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China;3.School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine, Changsha,Hunan 410208,China)

Aging is characterized by a progressive and spontaneous loss of physiologicalfunction.It is a major risk factor for most late-onset diseases.Aging research has witnessed a series of advances over recent years.This article focuses on the advances in the mechanisms of the anti-aging effects of tonic medicine.It will provide advisory and assistance supports for the research and discovery of tonic medicine.

aging;tonic medicine;oxidative stress;metabolism;immune system;inflammation;autophagy

R285

A

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2015.12.003

2015－11-25

國家自然科學基金項目 (81274122、81173578、81373997)；新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室資助項目 (BZ0150)。

周 恒，男，在讀博士研究生，研究方向：神經精神藥理學。

*陳乃宏，男，博士，教授，博士生導師，E-mail:chennh@imm.ac.cn。