中藥對大鼠腦缺血再灌注損傷細胞凋亡機制的研究進展

鄧文祥，潘繼興，黃惠勇*

（湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208）

腦血管疾病一直嚴重危害人類健康，其中腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI） 的病理生理過程在這一疾病及其相應的治療過程中發揮著重要的作用。 近年來國內外的研究顯示細胞凋亡與CIRI 的關系密切，現將有關凋亡機制以及中藥及其有效成分對抗CIRI 細胞凋亡研究綜述如下。

1 CIRI 神經元細胞凋亡相關機制

CIRI 細胞凋亡的發生與凋亡基因的表達以及許多內外因素的調節有關[1]，可能涉及如下幾個方面。

1.1 大量氧自由基產生

氧自由基主要來源于線粒體，缺血后線粒體產生氧自由基的刺激因素包括低氧、谷氨酸興奮性中毒、Ca2+超載等，另外再灌也是氧自由基增高的原因之一，因再灌后O2-產生顯著增加。腦缺血發生后，產生大量的氧自由基以及內源性抗氧化劑失活導致神經元的氧化性損傷，卒中后凋亡的觸發分子——高毒性分子過氧亞硝酸鹽，由增加的O2-與NO 相互作用形成。 研究表明，及時清除腦缺血后產生的氧自由基不僅可以通過下調核轉錄因子-κB (NF-κB)和原癌基因C-myc 的表達，同時還能降低海馬CA1區神經細胞的損傷以及DNA 的斷裂從而減少凋亡發生[2-4]。

1.2 鈣超載

現已認為， 細胞內Ca2+超載是缺血性神經元損傷的共同途徑，Ca2+超載時， 大量的Ca2+內流引起線粒體膜損傷，對細胞氧化還原反應、滲透壓、pH 值、細胞內信號的維持都有重要的影響；Ca2+超載可促進膜磷脂分解；在膜磷脂分解過程中產生的游離脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等細胞有害物質，降低脂質膜流動性，同時增高脂質膜的通透性，導致細胞腫脹； 同時鈣依賴蛋白酶被激活，導致細胞內無害的黃嘌呤脫氫酶轉變為有害的黃嘌呤氧化酶，生成大量氧自由基；Ca2+超載時，釋放到細胞外間隙的興奮性氨基酸可造成細胞毒性[5]。

1.3 線粒體損傷

線粒體介導的細胞內凋亡是哺乳動物細胞凋亡的途徑之一， 線粒體引起細胞凋亡可能與以下3種機制相關：（1）破壞電子傳遞、氧化磷酸化和ATP產生；（2） 線粒體的線粒體膜通透性轉換孔（MPTP）在各種促細胞凋亡信號作用下開放，導致線粒體跨膜電位崩解，呼吸鏈解耦聯，線粒體基質滲透壓升高，內膜腫脹；（3）細胞色素C、凋亡誘導因子等促凋亡因子的釋放，細胞色素C 進入胞漿與胞漿內凋亡蛋白酶激活因子1 及三磷酸脫氧腺苷結合引發含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）級聯反應，誘導細胞凋亡[6-8]。

2 單味中藥及其提取物抗大鼠CIRI 細胞凋亡的研究進展

2.1 補虛類

黃芪為臨床上常治療腦缺血疾病的藥物，Huang XP 等[9-10]發現黃芪注射液可以抑制大鼠CIRI 模型缺血區氨基末端激酶3 (JNK3)mRNA 和蛋白質的表達，以及磷酸化細胞外調節蛋白激酶1/2(p-ERK1/2)，磷酸化的蛋白激酶B(p-AKT)的表達，從而抑制JNK 信號傳導通路的活化，改善細胞能量代謝，抑制凋亡的線粒體途徑。 劉莎莎等[11]發現黃芪注射液可抑制大鼠CIRI 模型海馬神經元凋亡相關蛋白Caspase-3 的表達，且6 mL/kg 效果最佳。劉瑞等[12]發現黃芪注射液還可抑制大鼠CIRI 模型海馬神經元凋亡蛋白酶激活因子1 蛋白表達。 許亮等[13-14]發現黃芪甲苷（AST）具有減輕大鼠CIRI 模型半暗帶區神經細胞凋亡的作用， 且AST 40 mg/kg 對神經元保護效果最佳，其機制可能與增加腦源性神經營養因子(BDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)及VEGF 受體的表達有關。 王瑩等[15]發現黃芪皂苷Ⅳ聯合骨髓基質干細胞（BMSCs）移植可明顯抑制CIRI 大鼠神經元細胞凋亡，其機制可能與黃芪皂苷Ⅳ促進BMSCs上調Livin 蛋白表達，下調Caspase-9 蛋白的表達有關，從而可知黃芪可通過抑制促凋亡蛋白與基因的表達，以及相關凋亡信號的傳導，上調神經保護因子的表達。

于利等[16]發現人參皂苷Rg1可下調大鼠CIRI模型大腦皮層多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1、Caspase-3 的表達，減輕腦細胞凋亡。 He B 等[17]研究發現人參皂苷Rg3的神經保護作用與抗大鼠CIRI 模型細胞凋亡作用與其下調海馬CA1 區鈣蛋白酶I和Caspase-3 的表達有關。Yan BY 等[18]實驗發現淫羊藿次苷可以下調大鼠CIRI 模型海馬CA1 區的Bax 和Caspase-3 蛋白表達， 上調Bcl-2 的表達，減少海馬TUNEL 陽性神經元數和神經元的損傷。

以上結果表明，補虛類藥中以補氣藥治療CIRI細胞凋亡為主，中風時以“瘀”證為主要癥候，“補氣”對大鼠CIRI 模型具有明顯的療效，益氣可以治瘀，符合中醫“氣為血之帥”的理論。

2.2 活血化瘀類

川芎為治療頭痛要藥。 川芎的主要化學成分包括：川芎嗪、川芎內酯等。 趙秋振等[19]研究發現川芎嗪可抑制大鼠CIRI 模型凋亡相關蛋白Caspase-12表達，調節Bcl-2 和Bax 的比值。 王昀[20]發現川芎嗪可下調大鼠CIRI 模型海馬神經元Bax mRNA 表達，抑制c-jun 傳導通路，抑制氧化應激。Hu Y 等[21]發現川芎內酯可顯著提高大鼠CIRI 模型皮質和海馬組織的Bcl-2/Bax 比值，抑制Caspase-3 的表達和裂解Caspase-9。 這些結果表明，川芎的神經保護作用與其抗氧化和抗凋亡的特性有關，其抗凋亡機制可能與抑制凋亡蛋白因子有關。

《本草便讀》中記載：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風而散結，性平和而走血”。 丹參主要活性成分包括：丹參酮IIA、丹參酚酸B 等。 Zhou HZ等[22]發現丹參可減少沙鼠CIRI 模型海馬神經元凋亡數目，其機制可能與提高Bcl-2 的表達有關。丹參酮IIA可促進大鼠CIRI 模型脊髓中熱休克蛋白70和Bcl-2 蛋白以及Caspase-3 的表達， 抑制Bax 蛋白的表達， 而丹參酚酸B 可以抑制大鼠CIRI 模型Caspase-3 的活化以及抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）通路，從而減少神經細胞凋亡[23-25]。 Ye KP等[26]研究發現姜黃素能顯著下調自發性高血壓大鼠CIRI 模型海馬區c-Jun 和c-Fos 蛋白表達， 從而抑制c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路。

2.3 止血類

《本草新編》記載：“三七根，止血之神藥也，無論上中下之血，凡有外越者，一味獨用亦效，加入補血補氣藥之中則更神”， 三七的主要有效成分為三七總皂苷。 王瓊等[27]發現三七總皂苷能夠上調大鼠CIRI 模型腦組織中抑制凋亡蛋白XIAP 的表達和下調促凋亡蛋白Smac 的表達。唐映紅等[28]發現三七總皂苷能抑制大鼠CIRI 模型腦組織中神經元凋亡信號通路JNK 信號轉導蛋白的激活。 劉英吉[29]發現三七總皂苷能上調大鼠CIRI 模型腦組織中Bcl-2 和Bax 蛋白的表達和線粒體膜電位， 抑制線粒體凋亡途徑， 另外三七總皂苷能下調Caspase-1 的 表 達[30]。 Meng X 等[31]發 現 三 七 皂 苷R1對大鼠CIRI 模型神經保護機制涉及通過雌激素受體依賴性激活絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）／轉錄因子NF-E2 相關因子2 通路，從而抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶的激活和線粒體功能障礙。

2.4 解表類

葛根素是葛根中提取的異黃酮類化合物，現已廣泛應用于急性腦梗死的治療。 劉必旺等[32]發現葛根素可以抑制大鼠CIRI 模型腦組織中促凋亡因子如Caspase-3 和膠質纖維酸性蛋白的表達， 上調BDNF 星形膠質細胞的表達， 以及激活PI3-K/Akt信號通路，從而減少神經細胞凋亡。王軍等[33]研究發現生姜水能明顯降低大鼠CIRI 模型海馬TUNEL、Caspase-3、Bax 和Bcl-2 陽性細胞數， 升高Bcl-2/Bax 的比值。

從上可知，目前大多數實驗依然停留在中藥某些成分和∕或在CIRI 某個病理環節上的藥理作用，并未充分運用中醫理論指導臨床用藥。

3 中藥復方抗大鼠CIRI 細胞凋亡的研究進展

3.1 補陽還五湯

Wang HW 等[34]提出補陽還五湯在大鼠CIRI模型腦損傷的神經保護作用可能依賴于多種靶分子或基因調控，其機制可能與抑制炎癥反應、細胞凋亡和血管生成有關。 孫立倩等[35]研究發現補陽還五湯對大鼠CIRI 模型神經細胞凋亡的抑制作用，可能與其抑制大鼠CIRI 腦組織中絲裂原活化蛋白激酶p38(p38MAPK)磷酸化、COX2 蛋白表達有關。 有學者提出[36-37]補陽還五湯抑制大鼠CIRI模型中JAK2/STAT3 信號通路以及p38MAPK 信號通路的激活可能也是其抗凋亡機制之一。

3.2 黃連解毒湯

Zhang Q 等[38]研究發現黃連解毒湯預處理能夠減輕大鼠CIRI 模型神經元凋亡，其機制可能是通過激活PI3K/Akt 信號通路和上調HIF-1α 的表達。 龍建飛等[39]通過觀察黃連解毒湯對大鼠CIRI 模型半暗帶神經元，DNA 修復酶 PARP 及凋亡蛋白Caspase-3 表達的影響，發現其抗神經元細胞凋亡機制與抑制Caspase-3 的表達活性，降低NeuN、PARP 的過度表達有關。 付曉春等[40]通過探討黃連解毒湯對大鼠CIRI 模型神經細胞凋亡的保護機制與抑制Caspase-3 的表達有關。

3.3 小續命湯

小續命湯是臨床治療中風的常用方劑，Zhu XH 等[41]研究發現小續命湯對大鼠CIRI 模型具有抗細胞凋亡的作用， 其機制可能與上調Bcl-2 蛋白的表達，從而抑制Caspase-3 蛋白的激活有關。王月華等[42]通過探討小續命湯有效成分對慢性大鼠CIRI 模型線粒體的保護作用，發現小續命湯減輕細胞凋亡的機制與其改善線粒體的損傷有關。

3.4 血府逐瘀湯

血府逐瘀湯臨床上常用于心腦血管等疾病的治療。孫寒靜等[43]實驗表明，血府逐瘀湯具有減少大鼠CIRI 模型神經元細胞凋亡的作用，與其減輕脂質過氧化反應，降低丙二醛的含量，提高體內抗氧化酶超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性表達，從而降低自由基的產生有關。 高紅莉等[44]研究表明，血府逐瘀湯對大鼠CIRI 模型損傷的保護作用機制，與其下調缺血大腦皮層的Bax、Caspase mRNA 的表達， 上調Bcl-2 mRNA 的表達有關。

3.5 丹龍醒腦方

丹龍醒腦方是臨床治療缺血性卒中的有效復方，全方由丹參、三七、遠志、石菖蒲、地龍、淫羊藿、菟絲子等組成，其功效為活血化瘀、通利經絡。 周小青等[45]通過研究發現丹龍醒腦方抗大鼠CIRI 模型神經細胞凋亡機制與其上調Bcl-2 的表達， 降低Bax 的表達有關。何倩等[46-47]研究發現丹龍醒腦片減少大鼠CIRI 模型細胞凋亡的分子機制可能與其下調腦缺血再灌注后海馬區腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達以及抑制由缺血再灌注損傷誘導的凋亡蛋白Fas/FasL 的表達有關。

從而可知，中藥復方對CIRI 大鼠神經元細胞凋亡的研究主要集中在凋亡相關蛋白因子，如Bcl-2、Bax、caspase 蛋白的表達， 以及相關凋亡途徑的抑制，同時減輕缺血后的氧化應激反應。

4 問題與展望

綜上所述，中藥單體及其復方在抗大鼠CIRI 神經元細胞凋亡方面發揮重要作用，但仍然存在著一些問題。 首先，現階段的研究局限于以單味中藥的功效為出發點，探討其有效成分對CIRI 細胞凋亡的保護作用，以西醫疾病為基礎建立的動物模型不能充分體現中醫的辨證論治。 再者，由于中藥有效成分的復雜性，大多數實驗依然停留在中藥某些成分和/或在某個病理環節上的藥理作用， 中藥多層次、多途徑、多環節、多靶點綜合干預的特點未能體現。最后， 中藥復方研究報道與中醫辨證論治結合較少，方劑是中醫臨床治療疾病的重要手段，是在辨證、立法的基礎上選藥配伍而成的，脫離辨證施治對中醫研究意義有限。

中醫證候動物模型的研制尚處于探索階段，對動物模型的辨證論治并不理想，脫離臨床實際。 因此，依托中醫理論的指導，運用現代科學技術建立行業認可的造模方法和模型評價體系，包括中醫理論指導下復制病證結合的神經細胞凋亡模型的建立，是解決問題的關鍵。

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