中國阿爾茨海默病患者血清促甲狀腺激素水平的meta分析

張亞峰，孫桂香，王炳花

1)徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院徐州221000 2)徐州醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)教研室徐州221000

#通信作者，女，1974年12月生，碩士，副教授，研究方向:老年癡呆，E-mail:gxsunny@hotmail.com

1990年P(guān)ercy等［1］研究發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)病理及臨床癡呆表現(xiàn)相似的成年型Down綜合征患者常伴有甲狀腺功能低下，此后國內(nèi)外學(xué)者逐漸開展了許多關(guān)于AD患者甲狀腺功能情況的研究。有研究［2］表明，血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平為AD的獨(dú)立危險因素，TSH水平降低的人群患AD的危險性增加了2～3倍［3-4］。也有研究［5-7］表明AD患者血清TSH水平與正常人群沒有差異。該研究旨在采用meta分析系統(tǒng)評價我國AD患者血清TSH水平的變化情況。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“甲狀腺激素”或“甲狀腺”與“阿爾茨海默病”或“老年性癡呆”為關(guān)鍵詞在萬方、維普數(shù)據(jù)庫中檢索，中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索方式為主題詞檢索;以所有字段“thyroxine”O(jiān)R“thyroid”AND“alzheimer”在PubMed中檢索。

1.2 文獻(xiàn)的納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象均為中國人群。②文獻(xiàn)類型為病例對照研究。③研究對象應(yīng)排除影響甲狀腺功能的疾病描述，如無甲狀腺疾病史、垂體和腎上腺皮質(zhì)相關(guān)性疾病史等。④資料收集方法科學(xué)、資料統(tǒng)計(jì)分析方法正確。剔除標(biāo)準(zhǔn):①數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。②文獻(xiàn)類型為綜述、動物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 資料提取 由兩名研究者根據(jù)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩檢和數(shù)據(jù)提取。對入選的文獻(xiàn)提取以下資料:文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時間、樣本大小、指標(biāo)檢測方法、指標(biāo)水平描述等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行meta分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用χ2分析進(jìn)行各研究間同質(zhì)性檢驗(yàn)，如果數(shù)據(jù)存在同質(zhì)性(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;如果有異質(zhì)性(P≤0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析［8］。繪制漏斗圖，用Begg’s檢驗(yàn)分析漏斗圖的對稱性，判斷發(fā)表偏倚是否存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩查文獻(xiàn)，最后共選入16篇關(guān)于中國人群TSH水平與AD相關(guān)的病例對照研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 M eta分析結(jié)果 納入的文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性(χ2=405.37，P＜0.001，I2=96.3%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 meta分析，合并效應(yīng)量WMD=－0.513(95%CI=－1.017～－0.008)，AD組血清 TSH水平低于對照組(Z=1.987，P=0.046)，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 森林圖

2.3 亞組分析 從可能影響異質(zhì)性的因素(發(fā)表年限、檢測方法、平均年齡、病例對照比值、地區(qū)、樣本量)中篩選出平均年齡為異質(zhì)性因素，見表2。計(jì)算出病例組總體平均年齡，以總體平均年齡72.9歲為分界線，將16篇文獻(xiàn)分為兩個亞組，結(jié)果表明年齡較大組AD患者血清TSH水平低于正常對照組;年齡較小組尚不能認(rèn)為AD患者與正常對照組血清TSH水平存在差異，見表3。

表2 M eta回歸分析結(jié)果

表3 亞組分析結(jié)果

2.4 敏感性分析 應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算并比較其結(jié)果的一致程度，可在一定程度上反映合并結(jié)果的可靠性。該研究存在高度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型得出合并效應(yīng)量WMD=－0.595(95%CI=－0.680～－0.509)，結(jié)果趨向一致，提示合并結(jié)果可靠。

2.5 發(fā)表偏倚分析 失安全系數(shù)Nfs0.05=895，說明需要新增加895個陰性結(jié)果才能使meta分析合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從繪制的漏斗圖可知，各研究效應(yīng)的散點(diǎn)圖圍繞中心線排列，對稱性較好。用Begg’s檢驗(yàn)分析漏斗圖對稱性，P=0.138，說明該研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，見圖3。

圖3 漏斗圖

3 討論

目前普遍認(rèn)為AD與淀粉樣β蛋白前體蛋白和Tau蛋白的增多及乙酰膽堿的減少密切相關(guān)。有文獻(xiàn)［25］報道低水平的TSH可導(dǎo)致促甲狀腺激素釋放激素(TRH)釋放減少，而TRH的減少可促進(jìn)Tau蛋白的磷酸化，并導(dǎo)致乙酰膽堿水平的下降。動物實(shí)驗(yàn)［26］表明，體外培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞中促甲狀腺素釋放激素的排空會使 GSK-3β活力升高以及tau蛋白磷酸化水平異常增加，而給予促甲狀腺素釋放激素后，tau蛋白磷酸化水平降低及GSK-3β活力降低。此外，關(guān)于2005－2010年北印度人口的橫斷面研究［27］結(jié)果表明體內(nèi)TSH水平每增加一個單位，患AD的概率下降37.1%。

此次分析結(jié)果顯示，血清TSH與AD之間存在關(guān)聯(lián)性，AD患者血清TSH水平明顯低于正常對照組，與文獻(xiàn)［2-4］結(jié)果相一致，但也有不同的報道［5-7］。造成這種不一致的原因可能包括:①體內(nèi)血清TSH含量測定的精確度有所差別，如甲狀腺素檢測常規(guī)方法為RIA和CLIA，后者準(zhǔn)確度更高。②大多數(shù)文獻(xiàn)沒有考慮其他混雜因素的影響，如年齡、飲食習(xí)慣等。③磷酸二酯酶8B(PDE8B)等相關(guān)酶基因多態(tài)性可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

該次meta分析的異質(zhì)性較高，meta回歸分析表明異質(zhì)性來源主要是研究對象平均年齡跨度較大。進(jìn)一步的亞組分析表明，在年齡偏大組AD患者血清TSH水平低于正常對照組，年齡較小組尚未發(fā)現(xiàn)這種差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能是高齡者患AD病程較長，疾病嚴(yán)重程度較高，因此建議將病例組按照AD嚴(yán)重程度分級再進(jìn)行研究。

該研究尚存在以下不足:納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，缺乏未發(fā)表的資料、研究報告，因此可能會遺漏結(jié)果為陰性的研究從而產(chǎn)生發(fā)表偏倚;只納入中英文文獻(xiàn)，排除其他語種的文獻(xiàn)，可能產(chǎn)生語種偏倚;納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究，部分前瞻性研究和橫斷面研究沒有采納，產(chǎn)生選擇偏倚。

綜上所述，meta分析結(jié)果顯示AD患者血清TSH水平較正常人群明顯降低，低水平的血清TSH可能與AD起病、發(fā)展有關(guān)。

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