多藥載藥緩釋系統的研究進展

王敬龍，韓 舒，孫 琪，柳 康，吳梓齊，劉志輝

(吉林大學口腔醫院修復科，吉林 長春 130021)

多藥載藥緩釋系統的研究進展

王敬龍，韓 舒，孫 琪，柳 康，吳梓齊，劉志輝

(吉林大學口腔醫院修復科，吉林 長春 130021)

在組織工程技術中往往需要多種細胞因子的協同作用，這給多藥載藥緩釋系統以廣闊的發展前景。多藥載藥緩釋系統即是將兩種或多種藥劑包載到一個緩釋系統中，通過藥劑的不同包載方式及載體材料的特有性質等來控制藥劑的釋放順序和持續時間。本文主要從載體材料、載藥方式、釋藥途徑和制備方法等方面對多藥載藥緩釋系統加以綜述。

多藥載藥；緩釋；控釋；高分子材料；納微球制備

將藥劑或細胞因子裝載于藥物運載系統(Drug delivery system，DDS)中并控制其釋放，已成為多種疾病的有效治療手段，尤其在組織再生工程中頗具前景。然而，許多疾病的治療需要多種藥物聯合應用，如腫瘤(包括多種口腔頜面部惡性腫瘤，如口腔鱗癌)的化療方案，往往需要兩種或三種化療藥物聯合應用，針對不同的抑癌機制發揮治療作用，殺滅處于不同生長周期的腫瘤細胞，從而較好的抑制腫瘤生長[1]；在骨組織工程技術中，包括頜骨重建過程中，需要在骨形成的不同階段給予各自的生長因子，發揮細胞因子間的協同作用，促進成骨細胞的增殖、分化及表達，進而促進骨的重建[2]等。因此，單一載藥緩釋系統已無法滿足當前醫療需求。在這種情況下，多藥載藥緩釋系統的研制就成為研究的熱點問題。多藥載藥緩釋系統即是將兩種或多種藥劑包載到一個載藥系統中，在不同藥劑的各自釋放階段，按照給藥部位的獨特治療需要，控制藥劑的釋放順序和時間。藥劑的包載方式以及載體材料的性質往往是影響藥劑釋放行為的主要因素。本文主要從材料、載藥方式、釋藥途徑、制備方法等方面對多藥載藥緩釋系統加以綜述。

1 多藥載藥緩釋系統常用載藥高分子材料

在多藥載藥緩釋系統中，載體材料的性質往往決定了載藥系統的釋放特性。不同的體系要用到的材料有所差別，但其多具有某些共同特點，如：性質穩定，不與藥物反應，不會被機體迅速代謝；無毒無害，不對正常生理活動產生影響，具備良好的生物相容性；可降解，且其降解產物無毒副作用；有一定的強度和可塑性，可將藥劑包裹于內等。除此之外，載體材料還應具有相應的粘度、親水性、溶解性等，這與所包載藥劑的性質、給藥方式等有關[3]。

1.1 天然高分子材料

1.1.1 淀粉衍生物 淀粉是天然多糖類化合物，大量存在于農作物中，具有來源廣泛、成本低，良好的生物相容性、生物降解性，無毒、無免疫原性等優點。但其自身較脆，不適合單獨用作藥物載體，需行表面改性。用作藥物載體的大多為其衍生物。

1.1.2 明膠 明膠是從動物結締組織中提取的多肽混合物，具有生物可降解性，幾乎無抗原性。不溶于冷水，但能吸水膨脹，溶于30℃以上溫熱水。明膠有酸堿兩種制備方法，使用時可根據具體需要選擇種類。明膠更因其良好的成膜性能而廣泛應用于裝載藥物的膠囊。

1.1.3 海藻酸鹽 海藻酸鹽是天然高分子多糖，存在于褐藻類中，為白色或黃白色粉末，無臭、無味。藻酸鹽可與二價陽離子聚合產生凝膠層，阻滯藥劑釋放，因而可制成緩釋制劑。這種產生凝膠的過程無刺激性，因此不會影響細胞因子、細胞或DNA等生物活性物質。此外，海藻酸鹽無抗原性。所有這些特性使得以其為原料制成的緩釋微球成為包載生物活性物質的優先選擇。

1.1.4 殼聚糖 殼聚糖是唯一的天然堿性多糖，性質獨特。殼聚糖為聚陽離子，可以與海藻酸鹽等聚陰離子通過電荷吸引而形成一層聚電解質半透膜。殼聚糖及其分解產物無毒，具有生物相容性及生物可降解性，更有抗菌消炎、耐酸、抗潰瘍、促進傷口愈合、降脂和降膽固醇的作用[4]。這些獨特性能使殼聚糖成為良好的載藥基質應用于緩釋系統。

1.2 半合成高分子材料 用于載藥基質的半合成高分子材料主要是纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、丁酸乙酸纖維素等。這些纖維素衍生物毒性小、黏度大、成鹽后溶解度變大，但易于水解，不宜高溫處理及長期儲存。

1.3 合成高分子材料

1.3.1 聚乳酸 聚乳酸(Polylactic acid，PLA)又稱聚丙交酯，屬聚酯家族。PLA是以乳酸為主的高分子聚合物，原料充足且可再生。PLA的制造過程無污染，且產品可生物降解，其生物相容性、光澤度、透明性、手感和耐熱性均較好，還具有一定的耐菌性、阻燃性和抗紫外線特性，因此是理想的綠色高分子材料。

1.3.2 聚乳酸-羥基乙酸共聚物 聚乳酸-羥基乙酸共聚物[Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]由乳酸和羥基乙酸共同聚合而成，其無毒，且具有良好的生物相容性及可降解性、良好的成囊和成膜特性，已廣泛應用于醫藥行業、醫用工程材料及現代化工業領域。

1.3.3 聚維酮 聚維酮(Polyvinyl pyrrolidone，PVP)，化學名為聚乙烯吡咯烷酮，為一種水溶性高分子聚合物，其單體為N-乙烯基-2-吡咯烷酮(N-Vinyl pyrrolidone)，作為中間體在醫藥及化工領域有重要應用。PVP更以三大藥用新輔料之一而被國際社會所倡導。采用聚酯材料如PLA、PLGA作為載藥微球的載體，可以有效保護藥劑、增溶并提高生物利用度，尤其適用于目前研究開發較多的多肽、疫苗、激素等生物大分子藥[5]。但是其細胞相容性欠佳，且制作微球時必須應用有機溶劑，可能影響蛋白質的生物活性；其降解產物均為酸性物質，局部大量酸性物質的堆積，可能影響機體的代謝，為臨床應用帶來麻煩[6]。

1.3.4 聚乙二醇單甲醚 聚乙二醇單甲醚[Methoxy poly(ethylene glycol)，mPEG]是由乙二醇單體聚合而成，為線性高分子材料，具有優越的物理化學及生物學特性，包括親水性、溶解性及無毒性等，而且不會產生抗原和免疫原，所以研究者們常用mPEG與PLA/PLGA共聚來實現其改性[7]。mPEG不可降解，可直接被排出體外，在某種程度上避免了局部酸性物質的堆積。

2 多藥載藥緩釋系統的載藥方式

載藥方式會明顯的影響藥劑的釋放行為。目前，緩釋系統的載藥方式主要有物理吸附、物理包封和化學偶聯三種方式[8]。物理吸附是指藥劑通過靜電等物理作用吸附于載體表面，將緩釋系統置于釋放介質中時，藥劑迅速從載體表面釋放，即引起藥劑的突釋現象。物理包封是指將藥劑包裹于載體材料中，在物理包封中，交聯度不同的載藥微球，藥劑的釋放行為也不同，具體表現為交聯度越高緩釋效果越好。將藥劑通過化學偶聯的方式裝載于載體中是目前研究較熱的載藥方式，藥劑的釋放主要受體系中某些蛋白酶等的影響。通過水解藥劑與載體間的化學鍵，可以達到使藥劑逐步釋放的目的。

在多藥載藥系統中，可以將多種藥劑以不同的方式裝載于同一系統中，藥劑裝載方式和裝載部位的不同可分別影響其釋放行為。Chen等[9]發現，當同時利用微球和支架裝載藥劑時，藥劑的釋放形式近似脈沖式，這可能是因為藥劑和載藥微球從支架中釋放后，微球中的藥劑還需從微球中再釋放，從而形成藥劑的階段性釋放特點。

3 多藥載藥緩釋系統的釋藥途徑

目前藥劑的釋放途徑主要包括突釋、滲透、隨溶解釋放等。以核殼結構為例，位于介質中時，外殼吸附的藥劑首先釋放，產生突釋現象。外殼的存在延緩了內核的降解，這一階段主要是大部分外殼的降解和一小部分內核，外殼藥劑A大量釋放，內核藥劑B通過滲透作用少量釋放。當外層溶解后內核失去保護，微球降解開始加快。藥劑B在這一過程持續釋放，可達到較好的緩釋和控釋效果。在這一過程中利用納微球的核殼結構可以很好的控制兩種藥劑在不同階段的釋放，并且由于聚合物外殼的阻滯作用，核內所包載的藥劑能夠長效緩釋[10]。值得一提的是，此體系可以增加外殼層數，層層包裹藥劑，達到時空性控制藥劑的釋放行為。

4 多藥載藥緩釋體系的制備方法

對于只有單一核殼結構的載藥微球，目前已有許多成熟的制備方法，如微乳法、復乳法、有機相分離法、超臨界抗溶劑法、靜電紡絲技術、自組裝技術等物理和化學的方法[11]。但，關于多藥載藥微球的制備方法相關文獻報道極少，筆者根據有限資料整理，列出如下幾種主要方法。

4.1 靜電紡絲技術 在靜電紡絲過程中，數千甚至數萬伏特高壓靜電將被施加到聚合物溶液或熔融體中，大量電荷聚集于聚合物溶液，當電荷累積達到一定程度后，電荷之間排斥力足以克服溶液表面張力，溶液就能夠形成細流激射而出。由于聚合物高分子間帶有同種電荷，彼此相互排斥，隨溶劑的揮發而固化后最終落在接收裝置上的即為納米纖維[12]。該裝置在同樣條件下，當聚合物溶液的濃度低于某一值時，在電場力作用下的聚合物溶液將形成細小的液滴，溶劑揮發后形成納微顆粒，此過程即為靜電噴射。靜電紡絲技術能成功將載有不同藥劑的納微顆粒裝載于紡絲纖維內，形成納微顆粒-紡絲纖維復合物，實現不同藥劑的可控性緩釋[13]。同樣，將載有一種藥劑的納微顆粒包載于含有另一種藥劑的紡絲纖維內，也能夠實現這兩種藥劑的可控性釋放。

4.2 基于核殼結構的層層包裹技術 是以傳統載藥微球技術為基礎，將藥劑包裹于納微顆粒中后，用另一種載體材料對其再進行包埋[14]。以離子誘導法(離子交聯法)為例：將三聚磷酸鈉(TPP)與殼聚糖混合進行離子誘導凝膠化，可在一定條件下制備出殼聚糖納微給藥載體[15]。通過帶負電的磷酸根離子與帶正電的殼聚糖分子發生交聯凝膠化，即可順利制備出納微載藥顆粒。同時有學者指出，將藥劑與海藻酸鈉溶液混合均勻，通過輸液器針頭或微孔硅膠管滴入到CaCl2溶液中，利用細孔噴嘴的噴射作用或溶液的重力作用，把在細孔附近形成的小液滴輸送到凝固浴中發生交聯可形成微球[16]。利用交聯后得到的微球，加入到含相反電荷的溶液中，即可反復包裹形成多層微球。筆者以海藻酸鈉溶液溶解藥劑，以CaCl2溶液為交聯劑，將制備的核心球加入到適宜濃度的含有另一種藥劑的殼聚糖溶液中二次交聯，反復多次，已成功制備出多層多藥緩釋微球。筆者相信通過工藝條件的優化，一定能夠制備出符合臨床需求的多藥載藥緩釋微球。

值得注意的是，層層包裹技術不僅限于離子誘導法。比如將傳統方法制得的載藥納微粒混合分散于電噴前驅液中，再利用靜電噴射方法，也可制備出具備核殼結構的多藥載藥微球。

4.3 其他 包括通過生物可降解嵌段聚合物的自組裝方式，制備納微給藥顆粒[17]。以及利用異種聚合物之間相分離的現象，一步完成雙層納微球的制備，即可避免只使用單一材料的局限性，也可避免使用現有涂層技術可能帶來的缺陷[18]。上述方法國內外報道較少，有待后來學者深入研究。

在載藥系統的制備過程中如何通過采用新型的聚合物材料、不同的藥劑裝載方式以及如何對納微載體進行表面修飾等方式，使納微載體具有對諸如PH值、溫度、電磁等的環境敏感性和特異性識別特定細胞的特性，從而賦予載藥系統主動靶向性和藥劑釋放可控性是目前研究的熱點問題[19]。

5 多藥載藥緩釋系統的展望

多藥載藥系統的出現彌補了傳統單一載藥體系的諸多缺點，實現了通過一種緩釋體系同時發揮兩種或多種藥效的功能，與傳統單一載藥體系相比，既提高了局部藥劑濃度，降低藥劑毒性，又延長了藥劑作用時間，延長用藥間隔，減少用藥次數，從而提高了患者用藥順應性和用藥水平，極大地提高了治療的依從性。近幾年研究表明，多藥載藥系統在諸多疾病治療領域顯示出了獨特優勢，如惡性腫瘤的化療、結核病的聯合用藥、多種中藥成分的緩釋片劑等。隨著多藥載藥系統研究的不斷深入，在許多疾病治療領域如高血壓的聯合用藥、糖尿病的聯合用藥、感染性疾病的抗生素聯合應用、軟組織缺損修復中生長因子和抗生素聯合應用等都將發揮重要作用。除此以外，多藥載藥緩釋系統在組織工程技術中也具有廣闊前景，如將多種細胞因子加載于緩釋體系內，實現多細胞因子的程序性、可控性釋放，在組織再生的不同階段發揮不同細胞因子的生物學功能，將極大降低組織工程技術的操作難度，實現組織工程技術的智能化，對組織工程技術而言將具有劃時代意義。

雖然多藥載藥緩釋系統在諸多醫療領域都顯示出其獨特的優勢和廣闊的開發前景，但人們對其研究仍處于起步階段。目前尚有許多問題亟待解決，如：如何實現多藥載藥系統的藥劑靶向性，實現不同藥劑的程序性、可控性釋放，如何提高藥劑的包封率、載藥量和緩釋性能，怎樣提高藥劑的穩定性等方面，尚需科研人員進一步努力。

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R962

A

1003—6350（2015）23—3507—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1269

2015-03-09)

吉林省科技廳中青年科技領軍人才及創新團隊項目(編號：20130521008JH)；吉林省科技廳重點科技攻關科技計劃項目(編號：20140204066SF)

劉志輝。E-mail：liuzhihui1975@sina.com