MRI彌散加權成像應用于膠質瘤分級的研究進展

周贊贊，李香營，韓向君

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院，海南 海口 570208)

MRI彌散加權成像應用于膠質瘤分級的研究進展

周贊贊，李香營，韓向君

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院，海南 海口 570208)

膠質瘤是顱內最常見的原發(fā)性腦腫瘤，死亡率極高，術前能進行腫瘤分級對于手術治療有重要意義。磁共振成像具有極好的軟組織分辨力、無電離輻射、多參數成像等優(yōu)點，目前在中樞神經系統(tǒng)方面已逐漸顯示出它的優(yōu)越性。MR彌散加權成像(DWI)能協(xié)助常規(guī)MRI，對腫瘤定量分析并指導其分級，開拓了診斷思路，本文就DWI應用于膠質瘤分級的研究進展做一綜述。

膠質瘤分級；彌散加權成像；表觀彌散系數

膠質瘤在顱腦所有原發(fā)腫瘤中最為常見，廣義上已含納所有神經上皮來源的腫瘤，狹義上僅僅只包括來源于各類膠質細胞的腫瘤。膠質瘤的分級(WHO分級：Ⅰ～Ⅳ級)由其惡性程度決定，惡性程度愈高，膠質瘤等級愈高，患者預后愈不佳。臨床上膠質瘤的治療通常是以手術為主，配合放療和化療。膠質瘤的分級能對患者手術方案、術前評估和預后分析的制定起到指導作用，臨床上常采用磁共振增強定腫瘤級別，但很多膠質瘤包括低級別甚至是高級別的并不強化。因此，常規(guī)MRI掃描[T1WI、T2WI、釓賁葡甲胺替酸(Ga-DTPA)]雖對膠質瘤分級有重要意義，但對所面臨難題的解決幫助有限，利用彌散加權成像(Diffusion weighted imaging，DWI)能減小常規(guī)MRI對膠質瘤定性、定量的局限性，有助于術前分級并提高臨床療效。

1 磁共振彌散加權成像的基本原理及臨床應用

DWI成像是運用物理學中水分子布朗運動原理，反映水分子微觀擴散能力。在DWI序列上，梯度強度的增大會使T2弛豫過程明顯縮短，由彌散所致的信號衰減程度隨之加大，DWI圖像上將顯示低信號，當水分子微觀擴散運動因病變的產生受到限制時，信號衰減減小，信號將會比水分子微觀擴散運動不受限制時強。DWI的影響因素很多，包括T2穿透效應(T2shine-through effect)、表觀彌散系數(Apparent diffusion coefficient，ADC)、彌散敏感系數(b值)、各向異性等。T2穿透效應會減小反映病灶擴散特征的準確性，是最能影響組織DWI信號變化的因素，臨床上通常會采用ADC圖和指數圖(Exponential image)兩種方法來消除。ADC值通常用來衡量組織的擴散程度，它的大小代表彌散范圍的大小。腦組織中水分子彌散受到諸多復雜因素的影響(細胞內外水分子粘滯度、彌散屏障的通透性和空間大小、毛細血管流、組織細胞對水的主動轉運過程等)[1]。因此，ADC值在實際工作中常被用來代替真正的擴散系數。

ADC值的表達式為ADC=[In(S1/S2)]/(b2-b1)

在此公式中S1、S2分別指代相對應的b1、b2值下DWI信號強度，ADC值與DWI信號呈負線性關系，即DWI信號會隨著ADC值的增加而降低。腫瘤細胞構成能影響腦腫瘤病變ADC值和DWI信號，如腫瘤細胞基質、細胞內大分子物質、細胞體積大小再加上細胞數目密集程度導致的細胞間隙減小或增大、細胞纖維和胞內的核漿比等。同時，腫瘤的細胞構成對應腫瘤細胞的演變情況，構成越高表明細胞增殖越旺盛、侵襲及轉移性越強、惡性程度越高[2]。Yamasaki等[3]發(fā)現，ADC值會隨細胞密度的增大而減小，當b值提高時這種相關性會表現得更為顯著。一般情況下，高ADC值，表明細胞緊湊度低，排列稀疏，細胞間隙拉開，細胞內水分子自由擴散增強；低ADC值則代表細胞排列緊湊導致間隙小，細胞內大分子蛋白質較多，胞內水分子的彌散受到限制。DWI最初主要用來診斷顱腦缺血性疾病，如今在顱內其他疾病的診斷中已逐漸應用開來，如腦腫瘤、腦脫髓鞘病變、腦膿腫等，很多研究結果也指明著一個方向，DWI能指導膠質瘤分級。

2 膠質瘤的病理學特征及臨床分級

膠質瘤好發(fā)于成年人，在早期便可沿著白質纖維或者軸索呈現浸潤式生長，手術很難徹底將其切除，死亡率很高，嚴重危害著人類的健康和生命。膠質瘤起源于神經間質細胞，屬于神經外胚層腫瘤，并根據其病理特征的不同被劃分為不同的類型，其好發(fā)部位又隨類型的不同而有所差異，比如膠質母細胞瘤、成人星型細胞瘤好發(fā)于大腦半球，而好發(fā)于第四腦室的以室管膜瘤為主，髓母細胞瘤則在小腦蚓部最常見。對于膠質瘤的發(fā)病機制，目前除了兩個通過研究已被確定的危險因素(與罕見綜合征相關聯的高外顯率基因遺傳突變、暴露于高劑量電離輻)外，跟膠質瘤發(fā)病機制相關的DNA錯配修復、腫瘤干細胞、細胞信號通路紊亂、基因的遺傳性變異、等位基因的雜合性缺失、p53/RB1、p13K/Akt/PTEN、Ras通路基因突變等研究也已成為熱點[4]。

在臨床實踐中我們根據2007年WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類標準并依據瘤細胞密度、腫瘤性壞死、微血管增殖、核分裂、細胞多形性等病理學征象將膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級。Ⅰ級惡性程度較低，包括毛細胞星型細胞瘤、室管膜下巨細胞星型細胞瘤等；Ⅱ級為多形性黃瘤細胞瘤或彌漫性星型細胞瘤等，可演變?yōu)棰蠹壞z質細胞瘤，其生存期通常大于5年，瘤細胞核有一定異型性，可見個別核分裂像或者沒有，瘤細胞還常有微囊變性；Ⅲ級為間變型星形細胞瘤，生存期常為2～5年，腫瘤細胞密度增高，核分裂普遍；Ⅳ級指膠質母細胞瘤，它的平均生存期小于1年，細胞排列密集，血管內常出現柵欄樣、凝固性壞死并可見血栓形成，惡性程度最高[5]。低級別的膠質瘤(Low-grade gliomas， WHO分級：Ⅰ、Ⅱ級)進展緩慢，增殖能力低，預后相對較好，但仍有潛能轉化為高級惡性腫瘤，高級別的膠質瘤(High-grade gliomas，WHO分級：Ⅲ～Ⅳ級)呈彌漫性浸潤式生長，細胞增生活躍并分化不良，胞核異型性大，有絲分裂旺盛，腫瘤內血管分布紊亂，血腦屏障遭到破壞，腫瘤內常常會出現囊變、壞死和出血等征象，患者預后很差。不同級別的膠質瘤因為各自不同的異質性導致它們的治療方案的不同，如手術、放療、化療的單獨應用或組合應用。因此，膠質瘤的正確分級能大大有益于臨床上綜合治療方案的制定，術前利用影像學檢查來初步評估腫瘤分級也顯得尤為重要。

3 磁共振彌散加權成像對膠質瘤分級的協(xié)助作用

3.1 膠質瘤DWI上的形態(tài)學表現 在MRI常規(guī)序列上低級別膠質瘤以長T1長T2多見，出血、囊變及壞死相對高級別膠質瘤較少見，Ⅰ級膠質瘤少見強化，Ⅱ級膠質瘤部分強化，而高級別膠質瘤則表現為信號不均勻，強化不規(guī)則，呈花環(huán)狀、結節(jié)狀、附壁結節(jié)狀強化；在DWI上膠質瘤信號呈多樣性，可表現為高、稍高、等、低各種信號。腫瘤水腫區(qū)DWI上以低或稍高信號為主，壞死區(qū)則表現為稍高或高信號，在ADC圖上，前者表現為稍高或高信號，后者表現為高信號。由于膠質瘤形態(tài)學表現的局限性，僅憑其無法作出正確分級，因此對膠質瘤分級的研究重點主要集中在定量分析上。

3.2 定量分析

3.2.1 ADC值 腫瘤實質反映腫瘤的生物學特征和腫瘤特殊性，腫瘤實體ADC值與腫瘤細胞形態(tài)結構和功能密切相關。Chen等[6]通過統(tǒng)計學分析(P＜0.05)表明，膠質瘤的惡性程度與細胞密度呈正相關，而膠質瘤的ADC值與細胞密度呈逆線性相關。有隨著腫瘤細胞結構的增加，則ADC值伴隨著減低。這是因為腫瘤細胞數目密集和較大體積、豐富細胞器將限制細胞內水分子彌散，而大的細胞間隙則影響不大[7-8]。Fan等[9]對22例幕上膠質瘤患者行DWI檢查后得出結論，高低級別膠質瘤ADC值之間差異有統(tǒng)計學意義，前者ADC值較低，而后者較高，Liu等[10]也得出了同樣的結論。但是，相關研究者也表明了不同的立場，Rollin等[11]認為高級別膠質瘤ADC值和低級別膠質瘤ADC值差異并無統(tǒng)計學意義，Lam等[12]也通過研究發(fā)現，腫瘤瘤周水腫區(qū)、強化跟非強化區(qū)的ADC值顯著低于囊變區(qū)，他們認為ADC值只能鑒別腫瘤和囊變區(qū)而無法對膠質瘤進行分級診斷。

3.2.2 rADC值 相對表觀擴散系數值(Relativeapparent diffusion coefficient，rADC值)是指腫瘤實質ADC值與對側正常腦白質區(qū)比值。在活體中ADC值除了受到b值的影響，還受到很多生理因素影響，比如微循環(huán)灌注、呼吸運動、肢體移動、心臟搏動等，這些個體因素的存在將會導致ADC值的測量不夠準確。為了消除絕對ADC值個體差異并增加不同個體間可比性，有些研究會采用rADC值作為觀察指標。李茂等[13]通過對不同級別膠質瘤rADC值的測定，發(fā)現高低級別膠質瘤rADC值差異具有統(tǒng)計學意義(q= 6.134 4，P＜0.01)，并得出結論，rADC值對膠質瘤分級有很大的診斷價值。

3.2.3 ADCmin值 由于在ADC圖上ADC值與腫瘤內所取位點密切相關，并隨之發(fā)生改變，所以目前觀點認為[14]腫瘤實質部分最小表觀彌散系數(Minimum apparent diffusion coefficient，ADCmin)在代表細胞增殖最活躍部分和每個腫瘤細胞密度最高區(qū)域，即惡性程度最高部分上具有最顯著意義，從而確定腫瘤分級。對于膠質瘤四個級別的區(qū)分，科研人員們觀點迥異，Omer等[15]認為，低級別膠質瘤的最小ADC值[(1.09±0.20)×10-3mm2/s]顯著高于其他腫瘤(P＜0.01)，最小ADC值的測量有助于區(qū)分低級別膠質瘤與高級別膠質瘤。但膠質母細胞瘤[(0.70±0.16)× 10-3mm2/s]和間變膠質瘤[(0.77±0.21)×10-3mm2/s]的ADCmin值之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。而Higano等[16]發(fā)現，最小ADC值能夠區(qū)分膠質母細胞瘤[(0.834±0.136)×10-3mm2/s]和間變膠質瘤[(1.06± 0.207)×10-3mm2/s]，兩者之間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3.2.4 高b值 在臨床工作中，我們對顱腦進行DWI掃描多采用中等擴散敏感系數，其b=1 000 s/mm2，這是因為在較小b值時(如b=100-150 s/mm2)DWI檢測水分子擴散運動的靈敏度不夠，DWI信號也很容易受到T2WI的影響，而在≤1.5T的場強中，由于信噪比較差，較高b值并不適用于實踐中。隨著核磁設備的不斷先進和完善，在3T系統(tǒng)上能夠實現b值更高、范圍更廣，b值高達5 000 s/mm2甚至10 000 s/mm2，除去噪聲的影響，組織結構仍然能夠清晰可見。當b值大于1 000 s/mm2時，腦組織中水分子信號強度與b值不符合對數線性關系，并且DWI信號衰減偏離了單指數模型。基于這種現象，有學者提出了多b值DWI(Multi-b value DWI)成像，Brugieres等[17]也通過對b=5 000 s/mm2進行研究，發(fā)現雙指數模型比單指數模型更加適應于大腦。但由于單指數模型操作簡易便捷，所以在臨床更為廣泛應用。Alvarez-Linera等[18]探討發(fā)現當b=3 000 s/mm2時，97.1%的高級別膠質瘤出現信號增強區(qū)域，而94.7%的低級別膠質瘤并沒有出現，用b=3 000 s/mm2時得到的ADC其ROC曲線下平均面積明顯高于b=1 000 s/mm2時(932 vs 856，P=0.04)。最后得出結論，高b值DWI與常規(guī)b值比較更能準確反映細胞結構，對預測膠質瘤分級可能起到非常大的幫助。Seo等[19]更加證實了這一觀點，他們在3T設備上對49例高級別膠質瘤(20例Ⅲ級，29例Ⅳ級)和13例低級別膠質瘤進行可視性評估，發(fā)現當b=3 000 s/mm2時，DWI上能夠比當b=1 000 s/mm2時表現出更加突出的不同級別腦膠質瘤信號，b= 3 000 s/mm2時的靈敏度和特異度分別為83.7%和84.6%，明顯高于b=1 000 s/mm2時的靈敏度和特異度(69.4%、76.9%)。高b值在區(qū)分高級級別膠質瘤方面具有高度特異性和靈敏度。

3.2.5 瘤周水腫區(qū)DWI 膠質瘤常常會伴發(fā)瘤周水腫(PTBE)現象，瘤周水腫為腫瘤細胞向正常腦組織侵襲浸潤奠定了基礎。通常認為，腫瘤瘤周水腫是血腦屏障破壞及血管通透性增加所造成的血管源性水腫[20-21]，但一些高級別膠質瘤瘤周還可以出現腫瘤細胞，這些細胞出現在強化部分邊緣之外，而低級別膠質瘤由于惡性程度低、侵襲力較差，腫瘤細胞浸潤瘤周區(qū)域現象較少見到。瘤周腫瘤細胞的存在會使水分子擴散能力減低從而導致DWI信號變化，但由于瘤周水腫也會或多或少影響水分子擴散能力，因此在某種程度上DWI、ADC值獲得會比較困難。Weiyuan等[22]認為高低級別膠質瘤比較，前者瘤周ADC值明顯較低，而Kono等[23]認為不能通過膠質瘤瘤周ADC值對腫瘤細胞進行量化，也因此不能對膠質瘤分級。在瘤周水腫區(qū)DWI成像鑒定膠質瘤方面還有待進一步研究。

4 展望

常規(guī)MRI檢查在區(qū)分正常腦組織和高低級別的膠質瘤上存在不足，導致其在膠質瘤的術前分級應用上仍有難度。綜上所述，我們可以利用DWI成像能提供形態(tài)學和功能學的特點，快速又簡便地觀察膠質瘤的構成情況，對膠質瘤惡性程度進行無創(chuàng)、動態(tài)評估和分析，為臨床上治療方案的選擇提供了重大幫助。雖然DWI成像技術具有這些優(yōu)勢，但是它對部分高低級別膠質瘤的ADC值測定中存在一些重疊，同時腫瘤內往往又因為囊變、出血及壞死等導致磁場不均勻，而DWI對磁場不均勻較為敏感，這些因素造成ADC值誤差，所以僅僅憑借DWI還是難以對膠質瘤進行定性和跟其他腫瘤鑒別，我們需要將DWI結合常規(guī)MRI及各種多模態(tài)功能磁共振成像，包括灌注加權成像(PWI)、磁共振波譜成像(MRS)、磁共振擴散峰度成像(DKI)和擴散張量成像(DTI)等技術手段展開聯合診斷，相互配合利用以最大效度提高臨床診斷的精準度。隨著MRI技術的不斷提高和掃描設備的不斷更新發(fā)展，DWI將會被研究得越來越透徹和深入，并逐漸廣泛投入到臨床應用中來，大大促進醫(yī)學影像界的發(fā)展。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1270

2015-04-07)

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韓向君。E-mail：jilinhxj@163.com