藥物臨床試驗存在的問題及對策

陳月芹，閆 欣，王洪奇

（1.山西醫科大學管理學院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院，山西 太原 030001；3.山西醫科大學人文學院，山西 太原 030001）

· 衛生管理 ·

藥物臨床試驗存在的問題及對策

陳月芹1，閆 欣2，王洪奇3

（1.山西醫科大學管理學院，山西 太原 030001；2.山西醫科大學第一醫院，山西 太原 030001；3.山西醫科大學人文學院，山西 太原 030001）

在新藥研發的全球化進程中，藥物臨床試驗的質量管理工作還存在一些不足。簡要梳理了國外和國內藥物臨床試驗質量管理歷程，闡述了申辦者、研究者、藥物臨床試驗機構以及倫理委員會四個方面存在的問題。并且針對這些問題，提出加強GCP的培訓、加強對藥物臨床試驗機構的管理、加強倫理委員會在藥物臨床試驗中的監管作用等建議。

藥物臨床試驗；質量管理；倫理委員會

研制新藥的全球化產業正在逐步快速地發展。藥物臨床試驗（Clinical Trial）,是指為了評價藥物的療效和安全性，在人體（患者或健康志愿者）進行的藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗用藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄[1]。在中國進行藥物臨床試驗，具有很多優勢，譬如病源豐富、臨床試驗成本低、新藥上市銷售的周期短等等，但是中國承擔的藥物臨床試驗的項目數卻是歐美國家的十分之一[2]。歸根結底，其原因在于藥物臨床試驗的質量管理水平與國際先進水平之間存在差距，還不能得到國際上廣泛的認可。本文在梳理國內外藥物臨床試驗質量管理發展的基礎上，提出藥物臨床試驗質量管理現存問題以及一些合理化的建議。

1 國內外藥物臨床試驗質量管理的發展

回顧發達國家藥物臨床試驗的發展歷程，發現藥物臨床試驗的質量管理經歷了一個從無到有、逐步完善的過程。目前藥物臨床試驗已經形成了一套比較完善的質量管理體系。20世紀初期，在美國藥物不需要進行試驗即可銷售，直到1938年發生“磺胺事件”，促使美國國會通過《聯邦食品、藥物和化妝品法案》，規定必須向藥政當局遞送保證藥物安全性的證明資料。20世紀60年代發生的“反應停事件”促使美國當局反思藥物臨床試驗不僅要考慮其安全性，還要驗證其有效性，1962年通過《科夫沃—哈里斯修正案》將這一點明確規定。20世紀70年代美國陸續制定法律來規范申辦者、監察員及研究者的職責以及有關受試者權益保護的法律。為了歐美之間的藥物貿易能夠順暢，歐洲制藥企業開始制定各自的藥物臨床試驗管理規范。20世紀80年代中期，歐共體制定出了指導原則來規范其藥物臨床試驗的質量。幾乎同時，北歐也制定其藥物臨床試驗管理規范，至此世界上其他國家也對藥物臨床試驗的質量管理工作重視起來，相繼出臺各自的藥物臨床試驗質量管理規范。隨著發達國家新藥研制進程的加速，為了能夠讓一種新藥在發達國家獲得批準上市后可以在發展中國家減少二次開展臨床試驗的時間，減少資源的浪費，各國政要認為需要建立統一的藥物臨床試驗國際標準，在這種情況下就產生了國際人類用藥注冊技術要求協調會議。1991年第一屆國際協調會議召開，并且在世界范圍內制定了統一的藥物臨床試驗質量管理規范，即ICH-GCP。上個世紀80年代起藥物臨床試驗在中國得到快速發展，國家制定了一系列法律法規規范藥物臨床試驗，保護受試者合法權益。1985年衛生部頒布了《新藥審評辦法》，對新藥申請生產之前需要提供臨床試驗確保藥物有效性及安全性的支持性數據進行了規定。1983年、1986年、1990年衛生部先后批準了46個臨床藥理基地，涵蓋了100多個專業學科。1995年衛生部頒布了《衛生部臨床藥理基地指導原則》，進一步規范臨床藥理基地的發展。上世紀90年代臨床藥理基地得到了健康地發展，為了能夠趕上國際先進水平，政府也積極參與世界衛生組織（WHO）藥物臨床試驗質量管理（GCP）指南定稿的會議，1994年開始醞釀起草GCP。1998年，衛生部頒布《藥品臨床試驗管理規范》（試行），同年，國家藥品監督管理局（SDA）成立，承接了衛生部關于藥品臨床試驗質量管理的工作，并且對衛生部批準的臨床藥理基地進行確認，將其更名為“國家藥品臨床研究基地”。據文獻資料記載[3]，到目前基地總數為132個，共涉及152個醫療單位，專業科室總數達560個。1999年，SDA正式頒布經修改后的《藥品臨床試驗質量管理規范》，要求藥物臨床研究必須遵循該規定的要求，從此藥物臨床研究進入了一個嶄新的發展時期，質量管理工作也隨著法律法規的出臺逐步完善。2001年全國人大通過《藥品管理法》，隨后國務院頒布《藥品管理法實施條例》，這兩部法律法規的出臺促使國家食品藥品監督管理局（SFDA）對GCP進行了修改，于2003年出臺《藥物臨床試驗質量管理規范》[4]。2004年衛生部和SFDA聯合頒布《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》（以下簡稱《資格認定辦法》），將“國家藥品臨床研究基地”更名為“藥物臨床試驗機構”，強制要求機構執行《藥物臨床試驗質量管理規范》，并對原國家藥品臨床研究基地進行復核檢查[5]。2009年SFDA和衛生部共同頒布《關于開展藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查工作的通知》，啟動機構資格認定復核檢查工作，隨后又頒布《藥物臨床試驗資格認定復核檢查標準》。2010年SFDA頒布了《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，指導原則對在藥物臨床試驗過程中倫理委員會的管理與運行進行規定，從而保證了倫理委員會在藥物臨床試驗質量管理中的作用。

2 藥物臨床試驗質量管理存在的問題

隨著一系列法律法規的出臺，藥物臨床試驗質量管理逐漸程序化、規范化。但是在運行的過程中，也暴露出一些問題[6-12]。

2.1 申辦者方面

申辦者負責發起、申請、組織、監查和稽查一項臨床試驗，并提供試驗經費。申辦者在發起一項臨床試驗時，有很多地方還沒有做到位，導致藥物臨床試驗的質量還存在一些問題。①不能很好地保護受試者的權益。受試者在參加藥物臨床試驗的過程中，發生不良事件時，不能得到合理的補償。在國外，申辦者資金雄厚，藥物研制的資金投入較多，申辦者會為受試者辦理保險，當受試者的合法權益受到侵害時能夠得到相應的補償，而國內還沒有明確規定申辦者必須為受試者辦理保險，而是由申辦者自行決定。這也說明我國申辦者的綜合實力與國際上的制藥企業還存在一定差距。②試驗經費到位不及時。按照國家藥物臨床試驗質量管理規范的要求，臨床試驗過程所涉及到的所有藥物或實驗特殊設備以及試驗經費都由申辦者提供，但是實際上，申辦者的試驗經費往往不能及時到位，從而影響試驗的進展，也對試驗實施者的積極性造成影響。③試驗方案不合理。試驗方案是藥物臨床試驗的核心內容，試驗方案的設計是否合理將會直接影響藥物臨床試驗能否順利進行。比如，藥物的使用劑量不符合原研的說明要求；入排標準過于苛刻，導致受試者入組的時間延長，從而影響試驗的進程；試驗程序與常規醫療診斷標準存在出入以及試驗的設計不符合科學性的問題等。不合理的試驗設計勢必會對研究者執行研究方案的效率與準確性造成影響，從而影響藥物臨床試驗的質量。

2.2 研究者方面

研究者是藥物臨床試驗的主要實施者。在進行藥物臨床試驗的過程中，研究者不合理的操作行為會影響到藥物臨床試驗的質量，主要表現在以下幾個方面：①簽署知情同意書只注重形式，而不重視過程。在簽署知情同意書時應該遵循完全告知、充分理解、自主選擇的原則。然而有些研究者在讓受試者簽署知情同意書的時候，并沒有詳細告知受試者試驗情況，或者只告知受試者受益的部分，避而不談試驗風險部分，簽字流于形式；或者是知情同意書簽署不完整；知情同意書的填寫放在試驗開始后補寫而不是在試驗開始之前；知情同意書一式兩份，分別由研究者和受試者保留，受試者時常得不到其簽署后的知情同意書。②收集數據不完整，在試驗的過程中，研究者應及時填寫病例報告表（Case Report Form,CRF）,CRF是記錄臨床試驗數據的資料。研究者多為臨床科室醫師，承擔繁重的工作任務，有時為了減輕工作壓力，讓監察員或其他與臨床試驗不相關的人員填寫CRF，不能保證CRF數據的準確性。研究資料的詳細填寫是獲得完整、準確的數據以及評價藥物有效性及安全性的關鍵，研究者需要對CRF的填寫高度重視起來。③研究者對在試驗過程中發生的不良事件以及合并用藥的情況沒有明確的記錄，從而影響新藥的有效性及安全性的評價。嚴重不良事件報告不及時，按照國家有關法規的規定，在試驗的過程中若發生嚴重不良事件，研究者必須立即采取必要措施來保護受試者的安全，并在24小時內向省藥品監督管理局以及國家藥品監督管理局、藥物臨床試驗機構、倫理委員會以及申辦者報告[8]。某些研究者擔心新藥不能通過審批，將嚴重不良事件隱瞞不予上報，這顯然不符合法律法規的規定，也不符合《赫爾辛基宣言》對受試者權益保護的要求。此外，由于研究者自身素質、研究能力、培訓情況的差異，導致對研究方案的依從性也存在差別。

2.3 藥物臨床試驗機構方面

自2004年頒布《資格認定辦法》將“國家藥品臨床研究基地”更名為“藥物臨床試驗機構”并且強制要求機構執行《藥物臨床試驗質量管理規范》以來，藥物臨床試驗機構數量已經達到500多家，但是整體上還存在發展不平衡的問題。申辦者與機構針對臨床試驗項目簽訂合作協議、機構的人員設置情況、組織構架以及管理水平對提升藥物臨床試驗的質量具有重要作用。目前，在機構的運行過程中存在一些問題。如藥品的管理還不夠規范，試驗藥物的存儲需要一定的條件，低溫，恒溫或者是避光，藥物的存儲不當勢必會改變藥物的性質，受試者服用變質的藥物將會使受試的風險增加。藥物的發放也存在不合理之處，有些機構直接將藥物交給研究者，由研究者發放藥物，并沒有按照藥物隨機編號進行發放，沒有遵循隨機化原則，給后續的數據統計工作帶來很多不便。完整的檔案管理應該是可以再現一個試驗的過程。但是現存的檔案管理中存在一些問題，很多檔案沒有收集齊全，檔案的分類不清，導致查找資料比較困難，資料的管理也缺乏專業人才，很多都是機構其他工作人員兼職管理檔案。在機構的運行過程中，會制定很多標準操作規程，但是這些操作規程的可操作性比較差，需要根據新情況及時更新標準操作規程。此外，機構的人員配置不足，不能滿足日常的工作需要，導致個人的工作負擔比較重。

2.4 倫理委員會方面

倫理委員會主要針對試驗項目進行科學性和倫理性審查，以保障受試者的合法權益。科學性的審查主要指試驗方案的設計，入選和排除標準的制定，受益風險比等。倫理性的審查主要包括對受試者的補償機制，自主性、保密以及知情同意的審查等。因此，可以看出倫理委員會通過其對試驗項目的審查從而保證了藥物臨床試驗的質量。目前在藥物臨床試驗倫理審查中的問題是，倫理委員會的組成成員結構不合理，委員的倫理審查能力欠缺。根據我國GCP的規定[13]，倫理委員會應有從事醫藥相關專業人員、非醫藥專業人員、法律專家及來自其他單位的人員，至少5人組成并有不同性別的委員。但是有些倫理委員會的委員是由機構成員擔任，不能保證倫理委員會在審查過程中的獨立性。委員大多具備較高的醫學專業知識，醫院管理知識，卻缺乏必要的倫理審查知識，導致其在試驗項目審查中能力受到限制。倫理審查缺乏連續性，跟蹤審查的缺失是藥物臨床試驗中普遍存在的問題，倫理委員會很少在試驗的過程中對研究者執行試驗方案的依從性進行審查并對受試者在獲得知情同意的過程中也缺乏監督。倫理委員會審查時項目數過于集中，委員對試驗方案沒有充分地討論后作出決定，審查流于形式。此外，有關倫理委員會倫理審查知識的培訓也比較匱乏。

3 建議

3.1 加強GCP培訓

在藥物臨床試驗的過程中，參與者包括申辦者、研究者、藥物臨床試驗機構以及藥品監督管理部門。為了提高藥物臨床試驗的質量管理工作，要加強對各參與方的GCP培訓。

申辦者在試驗的過程中之所以不能較好地保護受試者的權益、試驗方案不符合科學性的問題等，其主要原因在于申辦者對GCP知識的不熟悉以及專業能力欠缺。為了解決這些問題，需要定期加強對申辦者有關人員的GCP培訓并且進行考核，提高該行業工作人員的準入門檻，提高其監查的效率及監察的能力。試驗方案出現問題，勢必會導致研究者對方案的依從性變差，對數據的真實性、準確性造成影響。因此，申辦者在制定研究方案時必須要與醫學專家、統計學家等各領域的專家進行充分地討論，以保證試驗方案的科學性。為了提高研究者執行試驗方案的能力，以獲得完整的數據和保障受試者的權益，必須加強對研究者進行GCP培訓。按照試驗方案中入排標準篩選受試者，受試者在入組前要嚴格執行知情同意的過程，將試驗的受益風險比完全告知受試者，不影響不干預受試者自主決定。研究者在試驗過程中應該完整填寫試驗獲得的數據，不得讓不相關的人員代填CRF，并且對在試驗過程中受試者合并用藥、不良事件以及嚴重不良事件的發生進行完整的記錄，以保證后續的統計分析工作順利進行。當發生嚴重不良事件時，必須立即處理并且上報國家局、省局、申辦者以及倫理委員會。只有通過定期的強化培訓，才能提高各參與方的能力，保證藥物臨床試驗的質量。

3.2 加強對藥物臨床試驗機構的管理

申辦者在發起一項臨床試驗時，首先得選擇經國家藥監局資格認定的藥物臨床試驗機構，其次是符合條件的臨床專業組，最后是合格的主要研究者[2]。所以機構的建設水平一定程度上影響其所在醫療機構的科研水平。為了解決當前藥物臨床試驗機構在組織架構、人員配置及資質、試驗藥房的管理以及檔案管理等方面存在的問題，筆者認為可以引入PDCA循環理論，具體表現為質量策劃（plan），即機構質量管理工作目標和年度計劃；質量控制（do）,即執行質量管理的年度計劃；質量保證（check），即針對檢查發現的問題，分析原因提出解決辦法和措施；質量改進（action），即根據整改效果建立標準持續改進。管理者必須根據最新的法律法規政策，完善質量管理體系的建設。《藥物臨床試驗機構管理規定》（征求意見稿）[14]規定“藥物臨床試驗機構應建立、運行并改進質量管理體系，配備與所承擔的藥物臨床試驗相適應的專職管理人員，對本機構承擔的藥物臨床試驗進行管理”。在藥物臨床試驗機構的建設中，還要注意試驗藥房的建立，配備專業的執業藥師進行藥物的儲存、接收、發放及回收。資料檔案的管理責任到人，設置檔案室的密集架，按照科室或時間進行分類存儲。人力資源是保障工作順利進行的重要資源，因而需要根據工作中對相應專業人才的需求進行配置，機構質控員在臨床試驗的質量控制方面發揮重要作用，應該增加機構質控員的數量以及加強對質控員的培訓。臨床協調員（CRC）在我國還處在一個初步發展的階段，但是在歐美國家CRC已經發展成熟。CRC可以協調研究者，減輕研究者的工作壓力，從而保證藥物臨床試驗的質量。

3.3 加強倫理委員會對藥物臨床試驗的監督作用

根據《藥品管理法》[15]規定，由國家食品藥品監督管理局以及省級食品藥品監督管理局負責全國的藥品監督管理工作。這是通過行政手段來干預藥物臨床試驗的質量管理工作。一直以來，倫理委員會在藥物臨床試驗質量管理中的監督作用沒有得到有效地發揮，所以必須要加強對倫理委員會的管理。首先，嚴格把控倫理委員會委員的準入、培訓、考核制度，以保障倫理委員會委員有足夠的能力對試驗項目進行審查，以保障受試者的權益。明確倫理委員會委員專業背景的多元化以及確保試驗單位以外的委員數占到一定比例。在審查過程中必須保證倫理委員會審查試驗項目的獨立性，可以采用評審表以使審查程序標準化、全面化。在試驗的過程中要規范完善倫理委員會的跟蹤審查制度，以減少在試驗過程中發生的不倫理以及不科學的做法。定期對委員開展培訓，提高委員倫理審查的能力以及倫理意識。完善倫理審查的相關規定和指導原則，使倫理審查的工作能夠有章可循。此外，目前針對倫理委員會工作績效的評價體系還沒有明確的規定，應該加快制定評價工作績效的辦法，提高倫理委員會審查效率，最終保護受試者的合法權益。

4 總結

為了早日讓國內藥物臨床試驗的數據得到國際上的認可以及提高藥物臨床試驗的水平，完善藥物臨床試驗質量管理的任務必須提上日程。不論是國際上藥物臨床試驗水平先進的國家還是正處在發展階段的中國，都是一步步在實踐中完善相關法律法規來推動藥物臨床試驗的進程。我國自80年代藥物臨床試驗開始起步，通過自我摸索以及向國際先進水平學習，制定了適合中國國情的藥物臨床試驗質量管理規范，并且建立藥物臨床試驗機構來協調申辦者與專業科室，發揮了良好的協調作用。但是，在實踐中也存在一些問題，如申辦者沒有將受試者的權益放在首位，臨床試驗方案的科學性還有待提高；很多國內申辦者的經濟實力不雄厚，還不能為受試者辦理保險，令在試驗中遭受傷害的受試者得不到應有的賠償與補助；研究團隊的建設不夠專業，能夠承擔藥物臨床試驗資格的大多是三級甲等的綜合醫院，而由于臨床醫生工作壓力大，使臨床試驗工作不能很好地落到實處；藥物臨床試驗機構內部的組織架構、人員配置及資質、藥物管理、檔案管理還有待提高；倫理委員會在運行中還沒有統一的規定，審查流于形式。針對這些問題，筆者建議加強GCP培訓，提高各參與方的能力；加強對藥物臨床試驗機構內部的管理，加強對臨床試驗管理團隊和專業團隊的建設；發揮倫理委員會在藥物臨床試驗中的監督作用。總之，提高藥物臨床試驗的質量管理離不開藥監部門的統一監管，更需要多方參與者的共同努力。

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（本文編輯：鄒 楊）

Research on problems and countermeasures of drug clinical trials

CHEN Yue-qin1, YAN Xin2, WANG Hong-qi3
( 1. Management School of Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi 030001,China 2. The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan Shanxi 030001, China 3. Humanities and Social Sciences School of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)

During the globalization process of new drug research, there are some shortcomings in the quality management of drugs clinical trials. This paper briefly introduced the quality management development of foreign and domestic drug clinical trials and found out the problems from the aspects of sponsors, researchers, drug clinical trials institutions as well as ethics committee. In order to solve these problems, three suggestions were figured out: strengthening the training of GCP, strengthening the management of drug clinical trial institutions as well as strengthening ethics committee’s regulatory role in the drug clinical trials.

drug clinical trials, quality management, ethics committee

R194

：A

：1003-2800（2015）11-0691-04

2015-07-13

陳月芹（1990-），女，江蘇鹽城人，在讀碩士研究生，主要從事藥物臨床試驗質量管理方面的研究。

王洪奇（1958-），男，山西臨汾人，碩士，教授，主要從事衛生事業管理及醫學倫理學方面的研究。