阿司匹林對糖尿病慢性并發癥的防治作用

程 正，甘亞平，吳攀峰，陳清杰*

(1.湖北科技學院醫藥研究院，湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學院基礎醫學院)

糖尿病是一組胰島素分泌不足或胰島素分泌缺陷而導致的代謝性疾病，它的根本原因是血糖升高。糖尿病并發癥發生率極高。糖尿病急性并發癥主要是酸中毒;而慢性并發癥主要是對終末段微小血管的持續損傷，如視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足、大血管病變等。

阿司匹林作為一種傳統的解熱鎮痛抗炎藥使用已有一百多年歷史，隨著循證醫學的發展，阿司匹林在臨床中的應用已向防治心血管疾病、結腸和直腸癌、阿爾茲海默病等新的領域拓展。其中阿司匹林對心腦血管的保護作用是因為它具有抗血小板的作用，能夠很好的預防由血栓形成而引發的該系統疾病。2012 年ADA 診療指南提示糖尿病患者心血管事件風險增加時應使用阿司匹林，可通過其抗血小板功效起到干預作用［1］。在此，筆者對阿司匹林應用于糖尿病慢性并發癥的防治做一些簡單的概述。

1 糖尿病慢性并發癥的產生

1.1 糖尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是高血糖對微血管損傷的典型病例。該疾病對眼底損傷前期主要呈現非增生性病變，逐漸轉變為增生性病變，而增生性病變會對視力造成不可逆轉的損害，常會導致失明。

在糖尿病視網膜病變發生和發展中起關鍵作用的是其微循環中血管內皮病理改變和血栓的形成。在高糖狀態下，毛細血管的基膜增厚，紅細胞變形能力降低，這些都能導致視網膜的低氧狀態。現已證實糖尿病視網膜病變還與血小板凝集功能和紅細胞凝集功能亢進及體內自由基增多有關。在高糖的誘導下，自由基的過量產生一方面可將體內的抗氧化物質耗盡，降低機體及晶狀體抗氧化的屏障作用;另一方面，過量的自由基可破壞晶狀體上皮細胞膜脂質層，使細胞膜的通透性加大，蛋白質原本的可溶性喪失，導致分子量高的物質堆積，進而形成白內障［2］。晶狀體的蛋白質糖化反應、晶狀體蛋白構象的改變都是病變的發生機制［3］，這些都會造成晶狀體蛋白質交聯和積聚增加，從而形成糖尿病白內障發生的病理基礎。

1.2 糖尿病足 糖尿病足(diabetic foot，DF)也是糖尿病的嚴重并發癥，是患者致殘不可忽視的重要原因。糖尿病造成肢端缺血并感覺麻木，是高血糖持續損傷末端微血管導致的。并且由于機體持續蛋白質的非酶糖基化、脂質代謝紊亂、血液粘稠度高、高凝狀態以及下肢循環障礙等一系列原因，使下肢血管壁變厚，形成血管內皮斑塊及動脈血栓，造成血管狹窄或堵塞，破壞了下肢的循環系統，使得代謝產物堆積和組織缺血缺氧，最終組織壞死合并感染，形成糖尿病足。

1.3 糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)很常見，糖尿病對腎臟微血管長期不可逆的損傷是造成終末期腎衰竭的主要原因，其病理改變主要是腎小球的硬化，在臨床癥狀上具有隱蔽性，但其致病機制尚不清楚。糖尿病導致脂肪代謝紊亂、血漿粘滯度增高，紅細胞聚集功能增強，由此又進一步導致血管內纖維蛋白原沉積和血栓的形成，這些纖維蛋白原在腎臟濾過作用下沉積于腎小球內，導致微血栓形成，阻塞微血管加重腎小球的硬化［4］。

有資料顯示［5］，持續高血糖造成機體損傷，多種蛋白質糖基化及由此形成的糖基化終產物在糖尿病慢性并發癥特別是DN 的發生、發展中具有重要作用，其還可能與血液流變學有關。DN 的發展過程中有轉化生長因子-β1(TGF-β1)的參與。這是因為TGF-β1 促進腎細胞肥大，并能增加系膜外基質的合成，導致了腎小球的病理性改變，并且其阻止新合成的細胞基質降解加重了這一病變程度［6］。

1.4 糖尿病大血管病變 糖尿病大血管病變是常見的并發癥，臨床表現為高血壓、腦血栓、冠心病和下肢靜脈曲張，也是心血管事件風險升高的主要誘因。表現為中等以上動脈內皮的損傷，導致動脈粥樣硬化(AS)。大多數糖尿病患者死亡的直接原因是由大血管病變造成的［7］，其對患者生命的威脅也是最為突出的。

動脈粥樣硬化和血栓形成是導致冠心病的主要原因，而血小板功能的異常是此病發生發展的根本因素。血小板粘附功能、聚集能力、釋放反應的增強，都會增加動脈粥樣改變的風險［8］。

由上所知，糖尿病慢性并發癥發病機理包括三個方面:血小板功能異常，蛋白質非酶糖基化，內皮細胞功能受損。

2 阿司匹林對糖尿病慢性病的治療

2.1 對血小板的藥理作用 對于糖尿病慢性病的治療關鍵在于抗血栓，阻斷血栓素A2(TXA2)的合成，而阿司匹林是環氧化酶抑制劑，阻斷效果是通過抑制環氧合酶活性達到的，故臨床常用。血栓素A2 不僅可以造成血管強力收縮，還可以刺激血小板聚集，這兩個因素是形成血栓的關鍵原因，阿司匹林很好的阻止這兩個反應，從源頭控制了血栓性疾病的發生。阿司匹林也可以抑制內源性促凝物質如腎上腺素、凝血酶等的釋放［9］，血小板聚集和血栓的形成會因原料缺失而不能進一步發展。

2.2 抑制蛋白質非酶糖基化 蛋白質的非酶糖基化代謝終產物(AGEs)與糖尿病慢性并發癥密切相關。糖尿病患者機體的組織蛋白持續處于高血糖環境，會使其非酶糖基化異常增高。主要損傷白蛋白、膠原蛋白、內皮細胞膜蛋白等。實驗證實阿司匹林對這些蛋白的非酶糖基化有不同程度的抑制作用［10］，從而可以很好阻止由非酶糖基化造成的血管內皮損傷。

2.3 對DR 的治療 DR 的治療臨床上一般選擇阿司匹林滴眼液或口服，合用中成藥的也不少。有資料顯示［11］:阿司匹林聯合復方丹參滴丸治療視網膜新生血管(增生型)雖然無法完全逆轉DR的發展，但可以較好保護和改善視網膜，防止其發展成增生型DR，而且此種療法可以有效抑制視網膜新生血管的形成，有臨床應用價值。單純性DR臨床上療效較為滿意的為銀杏葉制劑聯合阿司匹林［12］，滋陰益氣類中藥和阿司匹林治療DR 療效也不錯［13］。

阿司匹林對糖尿病性白內障有顯著的預防和治療作用。其機制可能是作用于超氧化物岐化酶(SOD)使血清和晶狀體中該酶的活性增強，也可能是作用于谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)而發揮這種作用的，具體機制目前尚不確定。同時還可以使血清中丙二醛(MDA)含量降低，從而起到對抗并減輕過氧化損傷的作用［14］，臨床上阿司匹林滴眼液也有相關應用［15］。

2.4 對DF 的治療 DF 主要是下肢血管形成血栓，造成下肢供血逐步減少，應用的主要是阿司匹林的抗血小板凝聚作用。丁云崗等［16］研究如何預防DF 潰瘍治愈后的心血管和腦血管事件，發現阿司匹林作用明顯。

2.5 對DN 的治療 有臨床研究表明小劑量阿斯匹林能夠改善糖尿病腎血液動力學，延緩腎功能減退［17］。AGEs 在DN 的發展過程中起重要作用，阿司匹林對蛋白質非酶糖基化有抑制作用，故能夠對DN 有一定的治療作用。黃映紅［18］等的研究發現，阿斯匹林治療DN 大鼠后尿溶菌酶(Lys)排出以及內生肌酐(Ccr)這兩項指標明顯下降，說明在糖尿病內生肌酐，糖尿病早期腎小球高灌注、高濾過的病理變化的過程中起到了積極作用。而且其研究還顯示，阿司匹林能夠抑制TGF-β1 的表達，阻止血小板凝聚。

2.6 對糖尿病大血管病變的治療 糖尿病大血管病變治療的關鍵是控制血小板的功能異常，而阿司匹林在這方面作用突出，臨床上廣泛用于抗血小板功能異常。多項大型臨床數據分析顯示阿司匹林有不錯的療效，包括:高血壓最佳治療試驗、內科醫師健康研究、DR 早期治療研究［8］等。

阿司匹林除了對以上幾種糖尿病慢性并發癥發揮積極作用，還對胰島素抵抗有不錯的預防效果。文獻報道稱，大量水楊酸鹽可以有效阻止在高脂飲食的大鼠胰島素抵抗的形成，改善胰島素敏感度，降低大鼠的血糖水平，血脂水平也降到安全值以內。他們發表的研究報告稱，這可能與阻斷IKK-β 受體有關［19］，顯示在治療胰島素抵抗方面阿司匹林有潛在的應用價值。

綜上所述:糖尿病慢性并發癥的發病率很高，因此選擇一個經濟有效并且使用方便的藥物是很迫切的。選擇阿司匹林應用于此方面，具有不錯的療效，而且阿司匹林是一個很成熟的藥品，性價比非常高，副作用相對較小，作為心血管事件的一級預防用藥被世界各國認可，比較適合糖尿病患者長期使用。阿司匹林對于糖尿病的作用可能遠不止這些，有待學者們的進一步研究。

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