山楂葉總黃酮的藥理作用研究進展*

張敏麗，閔 清

(湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100)

山楂葉總黃酮(hawthorn leaves flavonoids，HLF)是從薔薇科植物山楂的干燥葉中提取的一系列黃酮類化合物，具有豐富的生物活性，在植物生物學和人體健康中發揮重要作用。現將近年來人們對山楂葉總黃酮在心腦血管以及其他方面的藥理作用研究做一綜述，旨在為山楂葉總黃酮的臨床合理應用以及進一步研究提供理論依據。

1 HLF 對動脈粥樣硬化的作用

血漿脂質侵入內膜平滑肌細胞，脂質不斷沉積形成粥樣斑塊并向內皮層移行，即為動脈粥樣硬化(AS)的基本病理改變。脂質代謝異常還可直接損害內皮細胞及平滑肌細胞的結構和功能，促進其凋亡［1］，誘導AS 損傷進一步加重。AS 可引起管腔狹窄甚至閉塞而誘發心絞痛或心肌梗死。匡榮［2］等以高脂飼料建立兔AS 模型，發現HLF 可明顯改善主動脈動脈粥樣硬化損傷，顯著縮小粥樣斑塊體積。高密度脂蛋白(HDL-C)含量明顯升高，而甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)含量均減少。同時，動脈內皮及平滑肌細胞中凋亡蛋白Bax 表達減少，抗凋亡蛋白Bcl-2 表達增加，提示HLF 可能通過調節血脂代謝以及抗細胞凋亡改善AS 損傷，從而降低心絞痛和心肌梗死的發生率。

2 HLF 對血管的擴張作用

多種病理刺激如缺血、缺氧等均可誘導血管收縮，血壓升高。當主動脈持續性收縮，心臟后負荷增加，可導致左心室代償性肥大甚至發生左心衰。細胞內鈣離子水平是血管張力調節信號通路中的核心因子，ROC 為血管平滑肌的受體鈣離子通道，去甲腎上腺素可通過激活ROC 增強鈣離子內流及細胞內內質網釋放鈣離子，引起血管收縮。閔清等［3］以去甲腎上腺素刺激血管收縮達穩定后，發現(0.05～0.005g/L)HLF 對于內皮完整的主動脈有明顯舒張作用，并呈濃度依賴性，而對于去內皮血管則無此作用。進一步研究發現［3］，當用一氧化氮合酶(NOS)抑制劑L-NAME 預處理血管后，HLF 的舒血管作用明顯受到抑制，提示HLF 擴張血管的作用機制可能與其調節內皮細胞NO 的釋放有關聯。以上表明HLF 可通過擴張主動脈，減輕心臟后負荷，延緩心肌結構和功能的損害。

3 HLF 對缺血再灌注的作用

3.1 HLF 對心肌缺血再灌注的保護作用 心肌梗死患者，給予溶栓再灌注后引發的心肌組織損傷即為缺血再灌注損傷。研究發現［4］心肌組織發生缺血再灌注時，氧自由基急劇增多，同時抗氧化酶合成障礙。過量的氧自由基攻擊心肌細胞，引起細胞線粒體功能障礙，脂質代謝產物顯著增多并損害細胞膜，心肌胞漿酶大量外漏，最終導致心律失常等心功能異常。李紅等［5］建立大鼠心肌缺血再灌注模型模擬人類心梗及溶栓治療過程，發現預給予HLF(30mg/kg)，可明顯減輕心肌損傷，心肌細胞肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉氨酶(AST)的漏出量明顯減少，同時抗氧化酶SOD 含量顯著增加，丙二醛(MDA)含量減少。實驗表明HLF 可通過減輕心肌細胞脂質過氧化損害，起到保護正常心功能的作用。

3.2 HLF 對腦缺血再灌注的保護作用 腦毛細血管基底膜以及細胞外基質構成血腦屏障(BBB)重要組成部分，基質金屬蛋白酶(MMP-9)可通過降解基底膜中的膠原蛋白以及細胞外基質而破壞BBB 的完整性，加重腦水腫以及炎癥侵潤損傷。研究證實在腦缺血再灌注模型中，MMP-9 的表達和活性明顯增加，并與梗死面積成正相關［6］。劉瑛琳等［7］發現，HLF 可明顯減低MMP-9 的表達，提示HLF 可通過保護BBB 的完整性而減輕腦缺血再灌注損傷，降低腦水腫以及炎癥侵潤損傷，其機制可能與HLF 的抗脂質過氧化作用有關［8］。

4 HLF 對脂肪肝的保護作用

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)作為調控微粒體脂肪酸代謝的關鍵因子，在脂肪肝的形成過程有著重要作用。PPARα、PPARγ 為PPAR 的兩個亞型，通過增強脂肪酸代謝相關酶的代謝，促進氧化供能以及脂質消耗，被研究者們視為治療脂肪肝炎的潛在靶點［9］。陳芝蕓等［10］發現HLF 能使脂肪肝組織中PPARα、PPARγ 以及PPARγmRNA 表達減少，提示HLF 的保肝作用與其對PPARs 的調節作用密切相關。核轉錄因子(NF-κB)為炎癥發生發展過程中的核心因子，在脂肪肝炎中表達顯著增加，同時NF-κB 作為腫瘤壞死因子(TNF-α)的上游基因可誘導TNF-α 的表達，這兩者共同作用而加重肝細胞的炎癥損傷。魏秀芳等［11］實驗發現HLF 能降低肝組織NF-κB以及TNF-α 的表達。同時HLF 可顯著增加大鼠肝組織抗氧化酶的活性，減少脂質過氧化產物的產生。提示HLF 可通過調節脂肪酸代謝、抗氧化應激、抑制炎癥因子減輕大鼠脂肪性肝炎損傷。

5 HLF 對糖尿病大鼠睪丸損傷的保護作用

增殖細胞核抗原(PCNA)是DNA 正常復制和修復不可或缺的一種高度保守蛋白，其缺失可導致多種疾病，對維持大鼠睪丸正常功能有重要意義。表皮生長因子受體(EGFR)參與各種上皮的增殖與分化過程，EGFR 的缺陷可引起糖尿病的發生，而PCNA 與EGFR 在睪丸組織中均廣泛表達［12］。王翀［13］實驗發現糖尿病大鼠睪丸精曲小管管腔明顯縮小，生精細胞凋亡增加，大鼠繁殖功能下降，同時PCNA、EGFR 表達下降。而HLF組PCNA、EGFR表達明顯增加，與胰島素組中的表達量相近，并且精曲小管管腔結構也有所恢復。以上結果表明HLF 可改善糖尿病大鼠的睪丸病理損傷，促進恢復糖尿病大鼠生殖以及性功能，其機制與HLF 對PCNA 與EGFR 的調節作用密切相關。

6 HLF 對大鼠記憶學習的作用

李寶華等［14］通過結扎大鼠頸總動脈建立大鼠腦慢性缺血模型，從而影響大鼠認知功能模擬臨床血管性癡呆。李以放射性八臂達迷宮檢測發現，模型組大鼠的學習記憶能力明顯弱于假手術組，其參照記憶錯誤次數上升154.29%，HLF 可使參照記憶錯誤次數下降84.02%。同時HLF組海馬組織中TNF-α 以及白介素-1(IL-1)含量均明顯低于模型組，提示HLF 可通過抑制炎癥因子對腦組織的侵入及損害，改善大鼠血管性癡呆程度。

7 其 它

酮類化合物對腫瘤亦有一定抑制作用，研究證明，HLF 濃度達200mg/L 時可明顯抑制人類單核腫瘤細胞的生長，降低細胞密度，其作用機制可能與HLF 的抗氧化能力有關［15］。HLF 是一系列化合物總稱，C6-C3-C6 為其基本構架。HLF 的主要成分包括蘆丁、槲皮素、牡荊素等，HLF 各類成分的臨床藥代動力學的分析對于其臨床用藥顯得尤為重要。朱守榮［16］首次使用液相色譜-串聯質譜技術(LC-MS/MS)同時對預給予HLF 后大鼠血漿的蘆丁、槲皮素等七種化合物進行分析，藥代動力學的分析結果與文獻已報道［17］的結果相一致，證明了LC-MS/MS 對HLF 進行臨床藥代動力學分析的優勢及可行性，為HLF 用于臨床后的藥物代謝分析做好準備。

8 小 結

HLF 具有抗動脈粥樣硬化、降血壓、降血脂、抗氧化應激、抗炎、抗心肌缺血缺氧、抗血管性癡呆、抗細胞凋亡、抗腫瘤等藥理作用。在臨床上，山楂葉總黃酮(益心酮片)已用于治療冠心病、心絞痛、高血脂、高血壓等心血管疾病并取得良好的療效，能明顯改善臨床癥狀，且毒副作用較小。HLF 在我國資源豐富，有著廣泛的應用前景，但HLF 治療心腦血管疾病作用機制尚未完全闡明，有待進一步研究和完善，以便其更好的應用于臨床。

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