利鈉肽家族及其與心力衰竭的關系

韓 曼，于遠望

(陜西中醫學院生理學教研室，陜西 咸陽 712046)

·綜 述·

利鈉肽家族及其與心力衰竭的關系

韓 曼，于遠望

(陜西中醫學院生理學教研室，陜西 咸陽 712046)

利鈉肽家族作為內分泌激素，主要包括心房鈉尿肽、腦鈉肽、C型利鈉肽及D型利鈉肽，通過利鈉、利尿、舒張血管及對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統等途徑在調節血容量、血管彈性、血壓等方面發揮重要的作用。對利鈉肽(尤其是腦鈉肽)的研究表明，心力衰竭等心臟病患者血漿利鈉肽水平升高，升高的利鈉肽提示心血管事件的高危險性，監測血漿利鈉肽有助于心力衰竭的診斷、治療指導和預后評估。本文就利鈉肽家族及其與心力衰竭的關系做一綜述。

利鈉肽；心力衰竭；關系

利鈉肽是近30年才發現的一類多肽。1981年de Bold等[1]通過電子顯微鏡首次發現心房肌細胞分泌的顆粒中包含心房利鈉肽(Atrial natriuretic peptide，ANP)。這一發現不僅表明了心臟具有內分泌作用，同時促進了利鈉肽的相關研究。1988年Sudoh等[2]從豬的大腦中提取出第2種利鈉肽，命名為腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)，但隨后Aburaya和Ogawa等證實大腦只分泌少量BNP，BNP主要由心肌細胞分泌，且以心室肌細胞分泌為主[3]。1990年Sudoh等[4]又在豬的大腦中發現了第三類利鈉肽CNP(C-type natriureticpeptide)，CNP主要分布在神經系統和血管系統。其他利鈉肽還包括樹眼鏡蛇利鈉肽、尿擴張素、腸上皮衍生肽、鳥苷素和尿鳥苷素等，它們具有相似的心血管作用，參與水平衡及血壓調控。本文就利鈉肽家族主要成員及其與心力衰竭的關系做一綜述。

1 利鈉肽分子結構

3種利鈉肽分子中都包含一個由兩個半胱氨酸形成的二硫鍵和17個氨基酸構成的環形結構。ANP最初的翻譯產物為153個氨基酸構成的前體蛋白，稱為prepro-ANP，切除信號肽后形成126個氨基酸的pro-ANP并儲藏在心房肌細胞顆粒內。隨著這些顆粒的釋放，pro-ANP被corin(一種跨膜的心臟絲氨酸蛋白酶)迅速裂解成具有生物活性的含有28個氨基酸C末端多肽和無生物活性的98氨基酸的N末端片段[5]。在腎臟也發現有編碼ANP的基因，但pro-ANP在此裂解的方式不同，最終只產生含有32個氨基酸的蛋白質—尿擴張素。與ANP相似，在人類BNP也是先翻譯成大的前體蛋白，隨后pro-BNP在蛋白水解酶作用下裂解為具有生物活性的32個氨基酸多肽(不同于尿擴張素)和N末端片段[6]。而CNP裂解產物有兩種：組織中主要含有53個氨基酸片段的CNP，而血漿和腦脊液中主要含有22個氨基酸片段的CNP[7]。其中，后者是CNP發揮生物學效應的主要形式。

2 利鈉肽的受體

3種利鈉肽的生物學作用主要是通過膜受體介導的。不同的利鈉肽與其相對應的膜受體結合后激活了胞膜內側的鳥甘酸環化酶，產生第二信使cGMP，cGMP激活下游的cGMP依賴的蛋白激酶，磷酸化靶蛋白絲氨酸殘基，介導特定生物學效應。

到目前為止，哺乳動物體內共發現3種利鈉肽受體 (Natriuretic peptide receptor，NPR)即 NPR-A、NPR-B和NPR-C[8]。然而，3種利鈉肽受體與相應的利鈉肽親和力卻不一致。NPR-A既可與ANP親合，又可與BNP親合，但與ANP的親合力更高；NPR-B與CNP的親合力較高；NPR-C與ANP、BNP和CNP及其他具有同源結構的多肽均具有高度的親合力。NPR-A和NPR-B屬于鳥嘌呤環化酶受體，該類受體跨膜一次，有3個結構域，即細胞外結構域、激酶同源結構域和鳥嘌呤環化酶結構域。NPR-C缺乏鳥嘌呤環化酶結構域，通過受體介導的內化和降解作用調控細胞局部的利鈉肽濃度，作用類似于清除受體，因而被認為與利鈉肽清除相關。

3 利鈉肽釋放的調節

當血管容積擴張，心房充盈量增加，心房分泌ANP隨之增加。尤其在急性心力衰竭時，心房的充盈壓顯著升高導致心房肌細胞釋放大量的ANP，血漿中ANP的濃度隨之顯著增加[9]。對于心肌細胞分泌BNP的部位仍然存在矛盾的說法。一部分研究證實：充血性心力衰竭時，心室肌細胞有明顯的BNP免疫反應性和基因的表達[10]，然而，在生理狀態下心房肌細胞也有此種表達。Luchner等[11]對狗心力衰竭時心房肌和心室肌細胞BNP表達的差異進行了評估。在左心室功能下降的早期，心房肌細胞BNP免疫反應性和BNP mRNA表達增多，同時伴有血漿BNP含量的升高；隨著心衰的進展，心房肌細胞BNP免疫反應性和BNP mRNA表達顯著增多，血漿BNP含量進一步升高，此時，心室肌細胞BNP免疫反應性和BNP mRNA表達也增多。關于血流動力學因素對CNP分泌的調節知之甚少。細胞培養證實，隨著培養基內血管活性調質的增加，CNP的分泌也隨之增加。這些調質包括細胞因子和在心力衰竭(Heart failure，HF)過程中激活的神經內分泌因子，如腫瘤壞死因子、ANP和BNP[12]。

4 利鈉肽的生物學作用

4.1 利鈉利尿效應 正常人體內，應用ANP后電解質和水的排出量增加，不僅歸因于增加了腎小球的濾過率，還通過抑制腎素、醛固酮的分泌實現的。此外，ANP還可減弱血管升壓素和血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)對腎小管鈉和水的轉運作用，從而促進鈉水的排泄[13-15]。新近研究表明：正常人體內聯合應用利鈉肽和AngⅡ后，ANP能顯著抑制AngⅡ誘導的醛固酮分泌，BNP具有弱的抑制AngⅡ誘導醛固酮分泌作用[16]。由此可見，利鈉肽對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統的作用是顯而易見的。

4.2 利鈉肽在HF中的效應

4.2.1 ANP 靜脈注射ANP對HF患者幾乎無利鈉利尿作用，但能改善患者血流動力學和抑制神經內分泌的效應，而對照組卻表現出利鈉利尿作用[17]，提示HF時對ANP作用具有一定程度的抵抗。利鈉肽受體的下調在HF患者外周平滑肌細胞和血小板及HF模型大鼠腎髓質已經得到證明，繼發性血漿中的ANP升高在HF時也被觀察到。HF患者對利鈉肽表現出明顯抵抗是否與人類腎臟上也存在相似的利鈉肽受體下調有關，仍然不清楚。Misono[18]發現了一個有趣的現象：ANP與其受體的親合依賴于局部氯化物的濃度，隨著局部氯化物濃度的降低，ANP與其受體的親合力下降，且不能被大劑量的ANP翻轉。因為腎小管氯化物的濃度與此處鈉水的轉運密切相關，Misono[18]提出在伴有循環中ANP濃度升高的HF、氯化物介導的反饋作用對ANP的利鈉利尿效應起著重要作用，ANP持續的利尿效應必將導致腎小管氯化物濃度的降低，當濃度降低至一定的閾值時，ANP與其受體的親合將受到阻止，但這一假說還需進一步研究證實。

4.2.2 BNP 20位HF患者采用雙盲法隨機對照研究，給予患者注射人類BNP或安慰劑。注射BNP的患者表現為顯著的血流動力學改變和利尿效應[19]。由此可見，BNP對HF患者的利鈉效應是毋庸置疑的。ANP在人類HF的研究令人們失望的同時，BNP卻帶給人們希望。可能與以下因素有關：首先，人類的BNP半衰期較長，反映了BNP對中性內切酶有相對的抵抗力；其次，研究設計不同可能對早期ANP的研究結果產生影響。早期ANP的研究沒有注射完整的人類ANP，而是用其相似物代替，與完整的ANP相比相似物可能有較短的生物學效應，有些研究在注射ANP一個相對短的時間段內進行，ANP可能還未達到一個穩定的血漿水平；最后，在進行ANP研究時，許多患者未服用血管緊張素轉換酶抑制劑，導致了AngⅡ升高，而AngⅡ促進了cGMP的降解；相反，應用血管緊張素轉換酶抑制劑或AngⅡ受體拮抗劑可以提高利鈉肽的生物學效應。近年來，隨著DNA重組技術的快速發展，重組人腦利鈉肽作為一種人工合成的多肽類化合物，通過作用于機體內廣泛分布的NPR-A，在HF藥物治療中擔當了主要角色[20]。

4.2.3 CNP 對于CNP的作用研究甚少，且較少的研究結果有所不同。Hunt等[21]在健康志愿者體內注射CNP達到的血漿濃度高于同劑量在患者血漿中達到的濃度，盡管注射CNP后醛固酮有所下降，但是沒有表現出利鈉效應。進一步的研究發現注射大劑量CNP有明顯的利鈉效應，且伴隨著血漿中ANP和BNP明顯的升高，這可能與競爭腎臟的清除機制有關。與ANP和BNP相比，CNP有更短的半衰期，大約是2.6 min。

4.3 利鈉肽其他生物學效應 除了舒張血管和利鈉利水效應之外，利鈉肽還有許多其他重要的作用。在健康的志愿者體內注射低劑量的ANP提高了血管的滲透性導致了血漿容積的減少[22]，體外研究發現利鈉肽能抑制血管平滑肌和上皮細胞的增殖[23-24]，在培養的主動脈平滑肌細胞，ANP和BNP能夠抑制纖維蛋白溶解酶原激活物抑制劑-1 mRNA的表達以適應不同的刺激[25]。這些結果提示利鈉肽可能參與血管受損的反應。體內研究也支持這一觀點，在家兔體內注射外源性的CNP能夠抑制受損的主動脈內皮細胞增厚[26]。最近研究發現利鈉肽，尤其是ANP，無論在人體內脂肪組織還是在體外分離的脂肪細胞均具有強大的脂解作用，而且已經證實在人類的脂肪組織有利鈉肽受體mRNA的表達[27]。在臨床上HF的患者表現脂肪組織顯著地減少，這與利鈉肽脂解作用的相關性尚需進一步評估。

5 利鈉肽對HF的篩選診斷

正常情況下，血漿中ANP含量大約是BNP的10倍，然而，HF時血漿中ANP和BNP含量均升高，BNP升高程度顯著高于ANP，且升高的程度與心衰的嚴重程度正相關。同時，研究發現血漿BNP含量在正常范圍內幾乎不發生HF。這表明血漿BNP水平可以作為一個篩選HF的指標(即，血漿中BNP含量在正常范圍內可以排除心衰)[28]。此外，通過對HF和心肌梗死患者的調查發現血漿利鈉肽含量在心臟疾病預后判斷中也具有重要意義，進一步對這些臨床案例進行多變量分析發現，血漿BNP水平對HF預后判斷優于ANP。此后，多項指標對比研究評價也證實血漿BNP水平在診斷HF中的價值也凸顯出優勢。血漿BNP比ANP更好作為判斷HF預后的敏感特異指標，可能是因為BNP分泌主要來自心室肌心內膜下區域，心室超負荷時BNP分泌顯著高于ANP，此外，心衰時BNP與ANP的基因調節和代謝清除也有所不同[29]。對比心衰患者與正常人血漿CNP水平，發現兩者沒有明顯區別。然而，心衰患者心肌和尿液中的CNP顯著增加，尿中CNP的濃度分別是ANP和BNP的250倍和750倍，尿中CNP超出了腎小球的濾過量[30]。研究證實，人類腎小管全段上皮細胞都能分泌CNP，除此之外，在近端小管上皮細胞刷狀緣上含有豐富的裂解利鈉肽的中性內切酶。這些發現提示HF患者尿中CNP的增加與腎臟分泌CNP增加有關，但這尚需要進一步的實驗證據。

6 利鈉肽對HF患者治療的指導作用

前文提到，血漿ANP和BNP監測已經被用于臨床對HF的診斷和對預后的評價。近年來，越來越多的證據顯示血漿BNP水平的監測對HF治療的指導作用是顯著的，優于傳統的臨床標準[31]。Troughton等[32]通過標準臨床評價比較了傳統的藥物療法和降低血漿BNP至正常范圍在HF患者治療中的差異。結果顯示血漿BNP的水平對治療指導作用具有優越性，因為血漿BNP的濃度與心室充盈壓和室壁壓有關系。并且他們進一步發現采用血漿BNP作為治療指導的患者與對照組相比總的心血管事件(如死亡、再次入院和心衰失代償)很少發生，患者在6個月內發生第一次心血管事件為27%，而對照組為53%。然而，使用BNP作為治療指導是一個相對復雜的過程，除要考慮年齡、性別外，近來研究發現，HF合并肥胖、胰島素抵抗或糖尿病的患者，血漿BNP或NT-proBNP水平低于正常，這對于采用血漿BNP或pro-BNP作為HF診斷的血清學標志物和其作為指導HF臨床治療帶來一定的風險[27]。

總之，利鈉肽家族作為一種神經激素，通過與其受體體結合發揮利鈉利水效應、拮抗神經內分泌系統激活、改善心功能的生理作用已得到了肯定。隨著其在心血管領域的廣泛研究與應用，人們越來越重視它們在HF的診斷、危險分級及預后評價等方面的重要意義。然而，對于利鈉肽家族如何調節HF的分子機制尚不太明確，限制了其在臨床的進一步應用。故需要對其進一步深入研究，為HF臨床診斷和治療提供理論基礎，從而使利鈉肽家族發揮越來越重要的作用。

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Natriuretic peptide family and its relationship with heart failure.

HAN Man,YU Yuan-wang.Department of Physiology,Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046,Shaanxi,CHINA

The natriuretic peptide family as endocrine hormones,including atrial natriuretic peptide(ANP), brain natriuretic peptide(BNP),C type natriuretic peptide(CNP)and D type natriuretic peptide(DNP),play a significant role in regulating blood volume,blood pressure,blood vessel elasticity through natriuresis,diuresis,vasodilatation and antagonism of the rennin-angiotensin-aldosterone system.Researches showed that the natriuretic peptide(especially the BNP)in plasma was elevated in patients with heart failure(HF)or heart disease,and the elevated natriuretic peptide suggested high risk for cardiovascular events.The monitoring of natriuretic peptide is helpful for the diagnosis,guidance of treatment and prognosis in HF.Here is to make a commentary of the relationship between natriuretic peptide family and HF.

Natriuretic peptide;Heart failure;Relationship

R541.6

A

1003—6350（2015）17—2558—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0926

2014-12-17)

陜西省中醫管理局中醫藥科研項目(編號：13-LC066，13LC061)

于遠望。E-mail：yuyw2003214@163.com