變應性鼻炎的免疫治療

陳向軍

變應性鼻炎的免疫治療

陳向軍

【關鍵詞】鼻炎，變應性;免疫療法

作者單位: 442000湖北省十堰市，湖北醫藥學院附屬太和醫院耳鼻喉頭頸外科

特異性免疫治療已經被證實可以改變變應性疾病的自然進程，具有確切的臨床療效，并且在療程結束后其治療作用仍可以維持很長時間。同時，免疫治療既可以阻斷變應性鼻炎發展成為哮喘，又可以阻止針對新的變應原激發炎性反應［1］。皮下免疫治療( subcutaneous immunotherapy，SCIT)和舌下免疫治療( sublingual immunotherapy，SLIT)是目前國際上兩種治療變應性疾病如變應性鼻炎( allergic rhinitis，AR)的脫敏療法。其中，皮下免疫治療已經應用于臨床多年，其療效確切，同時也積累了大量的資料和數據，但是這種方法本身也存在著諸多的問題如潛在的過敏風險等等。而舌下免疫安全可靠，療效近似于皮下免疫，盡管學者們對于其作用機制缺乏充分認識，其仍然成為目前學術界研究和關注的熱點，并且作為一種主要的治療手段，也得以廣泛開展。變應性鼻炎是一種較為典型的IgE介導的Ⅰ型變態反應，它嚴重影響了患者的生活質量。近年來，變應性鼻炎、異位性皮炎以及哮喘的發病率顯著升高。研究表明，AR如果不能有效控制，其他變應性疾病的治療也難以奏效。特異性免疫療法被認為是一種能有效作用于變態反應疾病發病機制的“對因療法”，已經廣泛應用于變應性疾病如AR的治療過程中，其歷史可以追溯到100年前［2］。本文將就上述兩種免疫療法的應用以及最新進展等方面，做一綜述。

1　免疫治療

皮下免疫是一種針對特異性變應原的治療方法，其原理是將通過將劑量和濃度逐漸增加的變應原按照一定程序和療程要求注射至患者皮下，從而達到降低病人對變應原的敏感性的目的。在過去的四十年間，特別是在“西方化”的發展中國家，由空氣傳播的變應原導致的過敏性鼻炎和哮喘的發病率急劇升高。因此，如何阻止或者減輕嚴重的變應性疾病如哮喘的臨床進程是目前廣受關注的熱點課題，而有著100年歷史的SCIT就是其中行之有效的療法之一。研究表明，SCIT不僅可以治療由單一性的花粉變應原導致的季節性變應性鼻炎，而且還可以緩解兒童季節性變應原患者的癥狀［3］。SCIT治療屋塵螨的有效率為80%，在美國對于豚草的有效率可以達到90%或者更高，而在日本針對柳杉的有效率大約為70%［4］。而且在其療程結束后，其療效還可以得以延續，這一點已經得到世界范圍的共識。盡管免疫治療的最佳治療周期因變應原種類以及治療前患者的接受治療的程度不同而異，但是一般認為持續3年的療程還是最佳的治療方案。同樣，雖然對于療程長短與療效維持時間之間的關系也缺乏公開的論據闡述，但是學者們普遍認為免疫治療的作用時間可以2倍于療程的時間，即1年的免疫治療可以保證2年的治療效果。對于中等程度癥狀的的哮喘，SCIT同樣有效，其療效為80%～90%［5］。此外，SCIT對于一些職業性過敏疾病也有療效。

SCIT的確切作用機制尚不明確，可能的途徑是產生阻斷抗體，降低IgE抗體的產量，進而減少鼻黏膜中的肥大細胞數量，下調相關細胞因子的表達(如IL-5)。另一方面，則相應增加Th1細胞因子的數量。SCIT也是世界衛生組織( WHO)關于AR和哮喘的診療的指導性文件ARIA中明確提出的治療手段之一［6］，同時該文件對于SCIT的應用也有如下明確的描述: ( 1) SCIT可以單獨或者與其他療法結合治療AR; ( 2) SCIT對于過敏性關節炎和哮喘同樣有效; ( 3)

SCIT必須在變態反應方面的專家指導下實行; ( 4) SCIT所使用的變應原必須是標準化的; ( 5)變應原的劑量必須是從低劑量逐漸增加，直至維持量; ( 6)維持量為每次5～20 μg; ( 7)由于存在過敏的風險，必須預先做好急救的各項準備措施; ( 8)盡管最佳的療程尚未確定，但是一般治療過程在3～5年。

SLIT被認為是免疫治療的一種替代性方案，它的作用較廣泛，可以影響包括腭扁桃體、Waldey淋巴環以及頸部淋巴結等在內的多數淋巴結組織。正是因為SLIT的安全有效以及操作簡單等優點，使其較之SCIT更為實用。SLIT是一種方便、無創的變應性鼻炎和哮喘等疾病的免疫治療方案，在臨床上已顯示出良好的療效。Marcucci等［7］的隨機、雙盲、安慰劑系列對照研究表明，由塵螨單一致敏的4～16歲鼻炎及哮喘癥兒童接受3年SLIT后，鼻炎及哮喘癥狀顯著改善，抗變態反應藥物使用量減少。Valovirta等［8］報道對樹木及花粉過敏的5～15歲變應性鼻炎兒童在接受18個月的治療后，大劑量應用SLIT組的兒童在花粉季節中所有癥狀明顯減輕，抗變態反應藥物使用量減少，與安慰劑組相比較均有統計學意義( P＜0．05)。SLIT的免疫學機制目前尚未完全明了，有研究顯示SLIT可能是通過影響患者變應性炎癥的體液免疫和細胞免疫機制而實現的。免疫治療的作用機制主要可能為調節患者變應原特異性抗體反應，減少患者體內炎性細胞的聚集和活化，改變患者變應原特異性T細胞反應模式。新近的研究顯示，免疫治療是通過改變患者T細胞反應模式而起治療作用，這些反應或免疫轉移( Th0/Th1增加)或是T細胞去變應性( Th2/Th0下降)，更可能是兩種反應都存在。免疫治療早期就產生免疫抑制性細胞因子IL-10和TGF-β水平的一定時間持續被認為是治療成功的潛在性生物學指標［9］。免疫學機制的這些基礎為我們的臨床應用SLIT提供了理論依據，但是SLIT治療過程中，適應證、用法、常用劑量、療程長短等還需進一步的研究，以便為廣泛的臨床應用提供理論的支持。

2　免疫治療的不良反應

SCIT的風險主要是是全身性的不良反應，美國則報告了9例患者在接受SCIT后出現致死性反應，其中1例對于腎上腺素治療完全無效［10］。日本學者也曾經報道，從1979至1990年，在1 642例接受SCIT治療的AR患者中，有17例出全身不良反應。這些患者的癥狀包括:皮疹、呼吸系統癥狀、循環系統癥狀，其發生率占所有患者的1%［11］。最近一篇免疫治療的綜述中，學者提及在每1 000次注射中約有2例不良反應事件發生，其發生率約為0．2%;而在接受免疫治療的患者中，這個比例為5%～7%［12］。

美國醫學會曾經對于每年全國范圍內與免疫治療有關的各種程度不良反應展開調查研究，參與其中的臨床免疫學家通過網絡提供相關數據，其內容包括近12個月內發生的不良事件例數和嚴重等級。在該項研究中，所有的不良反應事件依照嚴重程度被劃分為3級: 1級-輕度(皮膚和上呼吸道癥狀)、2級-中度(哮喘及肺功能降低)、3級-重度(危及生命的氣道損害和休克)。在為期1年的研究中，806位醫師對于1 922例接受SCIT治療的患者進行監測，結果發現占大多數( 74%)的不良反應事件為輕度即1級，而中度為23%，重度僅占3%［13］。

另一項針對1983至2001年，接受SCIT治療而出現致死性副反應的58例病例的研究中，學者們發現有10%的此類反應出現在開始于注射后的30～60 min 內;而與此對照，在此期間僅有4%的非致命性不良反應出現［14，15］。此前的研究表明，注射變應原后30 min后出現的遲發性全身不良反應的比例多在27%～50%，其中大多數是輕度的、非致命性的，這些數據與許多臨床免疫學家的經驗是不一致的。在美國醫學會的研究中，14%的不良反應事件出現在接受變應原注射后至少30 min后，尤其是有13%的3級不良反應是遲發性的，其中大多數( 77%)患者接受了腎上腺素治療［16］。

3　變應原肽

免疫治療過程中較高的不良反應率，與作為“疫苗”的變應原的免疫原性有關，因為其可以與效應細胞表面的IgE抗體活性末端發生交聯，從而導致上述反應的產生。于是，學者們就設計出線性的代表致敏原特性的功能性肽片段，作為解決這些不良的反應的方法之一，在保證其治療效果的同時可以大大降低其致敏性。近年來的早期臨床實驗已經取得了令人振奮的結果，也代表著這項技術在進入實用階段過程中，已經取得里程碑式的進展

學者們通過對致敏原基因序列實行點突變，或與合成的細菌DNA修飾后的片段相結合，以及直接采取化學修飾等等方法，改變致敏原分子的物理特性，從而降低IgE反應活性，進而達到減小其免疫活性的目的［17］。經過修飾后的變應原肽片段，可溶性大大增加，分子量明顯減小，其發生交聯的概率大大降低。在治療變應性疾病過程中，可以直接被T淋巴細胞呈遞，而不需要佐劑，避免了與IgE抗體發生反應，同時發生免疫耐受的幾率減小了。這種合成肽的治療作用

已經在動物模型實驗得以驗證及評估，并進入臨床試驗階段，應用于患者。這種合成肽被定義為具有藥學活性的成分( API)，同時可以重復生產，具有標準化生產特性的，而不僅僅是通過抽提方式獲得的變應原。除了治療方面的優勢外，這種變應原肽還具有生產成本低，易于純化，以及無需冷藏，而僅以凍干粉形式既可保證其性狀的穩定［18，19］。

變應原肽的應用改變了許多標定接觸變應原反應程度的替代指標，如針對變應原的皮膚反應，吸入性變應原的癥狀評分，生活質量，以及對于環境中變應原的耐受程度等等。研究表明，變應原肽免疫的治療作用通過一類特異性Tr1細胞亞群，即具有調節/抑制功能活性的細胞介導的，并與IL-10的作用密切相關。

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·綜述與講座·

收稿日期:( 2014－10－16)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．045

【中圖分類號】R 765．213

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386( 2015) 04－0589－03