北豆根提取物劑型的研究進展*

黑龍江中醫藥大學 蘇 慧 王興剛 劉霜琪 （哈爾濱 150040）

現代先進科學技術發展突飛猛進，相關學科之間互相滲透，互相促進，互相依存，以及數理、電子信息、生命科學、新材料等學科領域的快速進步，極大推動了藥劑學的發展。［1］藥物制劑的新生產工藝、新制藥設備、新輔助材料層出不盡，不斷涌現，促使藥物劑型的應用研究不斷提高完善。［2］中藥制劑的開發研究已改變了傳統中藥“丸、散、膏、丹”的“傻、大、黑、粗”狀況，［3］提高改進到片劑、膠囊、顆粒劑、口服液、中藥透皮巴布劑［4］、滴丸［5］、胃漂浮制劑［6］、噴霧劑［7］、乳劑、微乳、凝膠劑［8］等等，并發展到傳統劑型進入到新型的藥物釋放系統，各種控釋劑、緩釋劑、靶向給藥制劑、脈沖調控式自動釋藥系統的研究發展迅速，不斷問世。［9］最新的生物藥物制劑的研究開發也普遍開展。各種新制劑、新劑型的應用，大大提高了藥物的臨床應用的安全性、有效性、方便性。

中藥北豆根是防己科植物蝙蝠葛 （Menjspermum dauricum DC.）的干燥根莖。［10］其性味苦寒，有小毒，具有清熱解毒、祛風止痛之功效，其主要藥理作用包括抗心律失常作用、抗高血壓作用、對心肌缺血作用、對腦缺血的神經保護作用、抗腫瘤的作用等。隨著北豆根的廣泛應用，人們對北豆根使用的劑型也有了進一步的深入研究，筆者將對北豆根的制劑研究進行歸納總結，以便為從事北豆根研究開發的科研人員提供幫助。

1 北豆根片和北豆根膠囊

片劑是在丸劑基礎上發展起來的，始創于十九世紀40年代，中藥片劑的研究和生產則是在50年代才開始;膠囊劑通過將藥物填充在膠囊中，不僅保護了藥物藥性不被破壞，也保護了消化器官免受藥物的刺激，特別是隨著藥用高分子材料研究的不斷深入，選擇不同的囊材或對囊材進行處理，能夠滿足藥物定位、定時的釋放。［11］由于片劑、膠囊劑生產工藝成熟、使用攜帶方便，成為應用較多的劑型。北豆根片和北豆根膠囊為2010版藥典收載的品種，均為北豆根總生物堿片，藥典的制備方法是將北豆根提取物120 g（相當于總生物堿30 g）與適量淀粉制顆粒，于60℃干燥，加硬脂酸鎂適量，混勻，裝入膠囊，制成1 000粒，即為膠囊劑;若壓制成片，包糖衣或薄膜衣即為片劑。其中，北豆根提取物也是藥典標準，是將北豆根藥材粉碎成粗粉，采用浸漬法用8倍量pH1～2的硫酸水溶液，溫浸2次，每次24 h，濾過，合并濾液，靜置沉淀，取上清液，用10%NaOH調pH值至8～9，靜置沉淀，待沉淀完全，棄去上清液，取沉淀，水洗至中性，50℃ ～60℃干燥，粉碎成細粉，即得。此提取物含北豆根總堿以蝙蝠葛堿計應為22.5%～27.5% 含蝙蝠葛堿不得少于10%。

2 北豆根軟膠囊

由于北豆根性味苦寒，具有光不穩定性及疏水性強的特點，認為其適合制備成軟膠囊。因而朱氏等［12］制備了北豆根軟膠囊，主藥為北豆根總堿，大豆油為稀釋劑，蜂蠟為助懸劑，聚甘油酯為潤濕劑，用膠體磨研磨后超聲除去氣泡，制得黃色膏狀物質為內容物;在囊殼中加入二氧化鈦作為避光劑，加入檸檬黃改變外光色澤，解決了北豆根總堿在光照下易分解的問題;同時在囊殼中加入1%的丁烯二酸，防止北豆根總堿的堿性加速囊殼的老化。采用壓制法制備軟膠囊，每粒軟膠囊內容物重0.20 g。

3 北豆根口腔崩解片

謝氏等［13］通過實驗將北豆根片改變劑型制成北豆根口腔崩解片，從而提高了有效成分的吸收，增加了患者依從性，特別適合兒童和老年患者使用。方中使用了甘露醇和乳糖為填充劑、酒石酸為酸味劑、微粉硅膠為助流劑、交聯聚維酮為崩解劑、聚乙烯吡咯烷酮溶于適量40%的乙醇作為黏合劑，濕法制粒，60℃鼓風烘干，硬脂酸鎂為潤滑劑，混勻，壓片即得。崩解時限在25 s之內，可壓性好，口感適宜，符合目前國內外口崩片的技術要求。

4 北豆根分散片

分散片一般要求在3 min內完全崩解，是改善片劑生物利用度常采用的方法。北豆根中的有效成分為可溶性的生物堿，為了使北豆根片中總生物堿的溶出速率有所提高，并且加速其在體內的溶解釋放及改善其生物利用度。侯氏［1］在北豆根糖衣片的基礎之上，研制了北豆根分散片。主要組成為北豆根提取物135 g;選用有良好吸水性、膨脹性和親水性的CMS－Na 36 g為崩解劑;微晶纖維素96 g為崩解劑和填充劑;交聯聚維酮309 g既是黏合劑又有崩解的作用;硬脂酸鎂39 g為潤滑劑。并將北豆根分散片與糖衣片的質量進行了比較:分散片的崩解時限為1.1 min，而糖衣片為32 min;45 min時北豆根分散片溶出度達到99.86%，北豆根糖衣片溶出度為85.63%;分散均勻性檢查:取北豆根分散片2片，置100 mL水中振搖，3 min內應全部崩解溶散并通過2號篩，分散片測定合格，糖衣片測定不合格。

朱氏等［15］對北豆根總堿分散片的處方進行優化并做了穩定性實驗，選擇微晶纖維素為稀釋劑、CMS－Na為崩解劑、微粉硅膠為潤滑劑、20%可壓性淀粉為黏合劑，并考察了壓力對片劑崩解的影響，結果證明采用較高壓力時，崩解時間相應延長，且片劑的表面有色斑出現，外觀不如中低壓力好，片劑硬度為6.0 kg時能滿足貯存和運輸的要求;制粒時采用高速攪拌制粒制得的北豆根總堿分散片的崩解時限在1 min之內，溶出80%只需5 min，而膠囊溶出80%需要45 min。由加速實驗和常溫留樣觀察結果表明，北豆根總堿分散片貯藏期可暫定為2年。

在文獻中，也有將蝙蝠葛酚性堿制備成分散片的，如張氏等［16］取蝙蝠葛酚性總堿100 g制成1 000片，片重0.3 g，加入輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，用10%PVPP的60%乙醇溶液制成軟材，制粒，干燥，加適量硬脂酸鎂整粒，壓片，工藝研究表明崩解劑的用量為處方量的10%較為理想。

5 膠體溶液

李氏等［17］把從北豆根中提取的總堿，利用物理化學膠體溶液理論，與從蠶蛹中提取的復合氨基酸、銅綠等礦物質絡合制成復方北豆根總堿膠體溶液并用于臨床實驗，進行抗人乳頭瘤病毒和治療女性尖銳濕疣的臨床研究。［18］由于北豆根生物堿及高分子化合物蠶蛹蛋白質均有許多親水基團，以分子狀態分散于水中，與金屬離子形成親水膠體溶液。在治療時將患處常規消毒，用注射器吸取20 mL膠體溶液沖洗陰道，用無菌棉球蘸取膠體溶液局部涂搽，無疣體患者采用陰道帶藥，1次/d、1周為1個療程，直至疣體脫落。膠體溶液中的藥物粒徑一般在1～100 nm之間，使膠體溶液具有許多不同于其他液體制劑的性質，如具有一定的黏度，其膠粒的擴散速度小等，采用膠體溶液治療尖銳濕疣就是利用黏性大、不易流淌，涂抹后提高用藥部位的藥物濃度，藥物粒徑為納米級，易吸收的特點。

6 經皮給藥

經皮給藥系統無肝臟首過效應，具有控釋、藥物局部濃度高、易去除、安全性強、副作用小等優點，已成為患者選擇的重要劑型。［19］中藥透皮給藥系統是繼口服、注射給藥系統之后，較有發展潛力的給藥系統之一。［20］張氏等［21］將蝙蝠葛酚性堿制備成巴布劑用于治療心絞痛、冠心病、心律失常等病癥。該制劑可以延長給藥間隔，減少給藥次數，保持穩定的血藥濃度，克服病人睡覺時心臟病發作不能及時給藥的弊端，特別適合不宜口服給藥的病人。作者選擇明膠、山梨醇、氫氧化鈣、聚丙烯酸鈉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、高嶺土、丙二酮、甘油、聚乙二醇400作為基質，并采用正交試驗方法對制備工藝進行優化，實驗證明該工藝方法簡單易行、重復性好，生產的巴布劑質量穩定可控。

7 其他劑型

陳氏等［22］將北豆根經提取分離制成北豆根氣霧劑，具有清咽利喉、消腫止痛之功效，臨床用于治療急慢性咽炎已20余年，由于氣霧劑將藥物直接噴于咽喉部，直對病灶，療效確切，毒副作用小。北豆根總堿也是一種廣譜抗心律失常藥物，對多種心律失常模型均有效，劉氏等［23］將北豆根總堿制成注射液，以2 mL安瓿盛裝，每 mL以含北豆根總堿10mg，用于抗實驗性心律失常。李氏［24］對北豆根脂溶性酚性生物堿進行研究，由于酚性生物堿易被氧化，從穩定性方面考慮，制成了粉針劑，用酸提堿沉的方法提取粗總堿，所得粗總堿再用有機溶劑提取出脂溶性部分，然后利用蝙蝠葛酚性生物堿可溶于一定堿液及在適當pH值析出的性質，得到淡黃色的酚性總堿固體粉末，取固體粉末，用0.5 M鹽酸溶解，分裝，冷凍干燥成干粉。

8 小結與展望

《中國藥典》（一部）記載北豆根有小毒，毒性表現在可降低血壓，對正常心臟各部位傳導均有抑制作用，造成中樞神經系統興奮，出現驚厥，最后導致呼吸麻痹而死亡。［25］毒性成分主要為生物堿，文獻報道的明確毒性成分有蝙蝠葛堿、青藤堿、北豆根堿，［26］而這些成分又是其有效成分，因此，通過毒理學研究，明確毒性物質基礎的體內過程、毒性作用機制、毒性靶點，利用現代技術或制劑手段，將其制成緩控釋制劑、靶向制劑減小毒副作用，擴大臨床的使用范圍，將成為近年研究較為重要的工作。

目前，對北豆根提取物抗腫瘤作用的研究較多，如蘇氏［27］采用MTT法測定不同濃度的蝙蝠葛酚性堿對體外處理PC－3（前列腺癌）和BT5637（膀胱癌）細胞株的細胞增殖具有抑制作用;蘇氏等［28］研究證明蝙蝠葛酚性堿抑制胃癌SGC－7901細胞ICAM－1、FasL mRNA表達，從而抑制胃癌細胞的增殖;邊氏［29］探討了蝙蝠葛酚性堿（PAMD）對胰腺癌細胞株 BXPC－3移植瘤DPC4mRNA表達的影響，表明PAMD對BXPC－3荷瘤小鼠具有明顯的抑瘤作用。縱觀蝙蝠葛酚性堿抗腫瘤作用的研究結果，表明北豆根提取物抑制腫瘤作用廣泛而明顯，具有很好的應用前景，若選擇適宜劑型，將能降低毒副反應，提高治療效果。故筆者認為，若將北豆根提取物制備成脂質體，再將脂質體的表面修飾制成主動靶向脂質體，將藥物傳遞到靶組織、靶細胞或靶細胞器，［30］進而提高其靶向作用及生物利用度，充分發揮其療效，是對北豆根提取物進行開發利用的非常有前途的一種給藥系統，在今后必將成為廣大藥劑工作者研究的熱點與重點。

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（2015－03－31 收稿）