中藥抗菌成分及其抗菌機制的研究進展

劉云寧 李小鳳 班旭霞 姜愛雯

近年來，隨著抗生素、合成及半合成抗菌藥物在臨床的廣泛應用，使許多嚴重的感染性疾病得到有效控制。然而，由于抗生素的濫用，臨床上細菌耐藥日益嚴重。減少細菌耐藥和耐藥菌株的產生是當前醫學界面臨的重要課題。中藥及其復方制劑是中國傳統醫學的重要組成部分，其抗菌作用不僅體現在方劑有效成分對細菌直接抑殺，同時還表現在方劑中各味藥多種成分相互作用的綜合效應上。隨著循證醫學的發展，中藥的療效研究得到了快速發展，尤其是中藥及其復方制劑在抗菌方面發揮的作用，讓研究者更加重視中藥及其復方制劑的臨床研究。

1 中藥抗菌的活性成分

隨著現代化提取分離技術的迅速發展，中藥抗菌活性成分的提取、分離及其在臨床上的研究也不斷取得進步，現代研究證實，中藥抗菌成分主要包括黃酮類、生物堿類、有機酸類、揮發油類、糖類、皂苷類、蒽醌類、萜類等，部分中藥已得到抗菌單體并確定了其化學結構。

1.1 黃酮類

黃酮類化合物(flavonoids)是色原烷或色原酮的衍生物。上世紀20年代，槲皮素在臨床上的應用，使黃酮類化合物引起了人們的重視，隨著研究的不斷深入，黃酮類化合物對細菌的抑制和滅殺作用逐漸引起了人們的重視。其中黃芩苷和石吊藍素等黃酮類化合物已作為抗菌藥應用于臨床;槲皮素、桑色素、木犀草素、大豆異黃酮、黃芩苷、二氫楊梅素、金絲桃苷、白楊素、芹菜素、千層紙素、黃芩素等均具有一定的抗菌作用。

王芳等［1］以豬屎豆葉片提取的總黃酮為材料，選取大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌、普通變形桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞5種細菌為供試菌，經體外抗菌試驗發現，豬屎豆葉片總黃酮對大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌、普通變形桿菌和金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)值分別為12 mg/mL、8 mg/mL、12 mg/mL和1 mg/mL，但對銅綠假單胞菌無抑制作用。

1.2 生物堿類

生物堿(alkaloid)是存在于生物體內的含氮化合物，大多數生物堿具有各種顯著的藥理活性，隨著研究的深入，越來越多的具有抑菌、殺菌活性的生物堿類化合物被發現。小檗堿又稱為黃連素，是一種廣譜的生物堿類抗菌藥，對多種G+菌、G－菌以及真菌、霉菌等均具有抑制殺滅作用［2］。此外，苦參、常山、吳茱萸、貝母、白毛藤、麻黃、苦豆子、黃柏、防己、苦參、烏頭、小葉地不容等中草藥中的生物堿也具有廣泛的抑菌活性。

朱峰等［3］采用K-B紙片法，以鏈霉素為對照，測定野生朱紅栓菌甲醇粗提物活性成分朱紅菌素和朱紅栓菌素兩個吩噁嗪酮類生物堿對大腸埃希菌、沙門氏菌、鏈球菌和金黃葡萄球菌的抗菌活性，結果顯示，朱紅菌素和朱紅栓菌素對上述試驗菌株顯示出有意義的抑菌活性，其中對大腸埃希菌的抑菌活性最強。

1.3 有機酸類

有機酸是指含羧基的酸性化合物，目前從中藥中已發現的有抗菌活性的有機酸包括:熊果酸、齊墩果酸、咖啡酸、阿魏酸、延胡索酸、綠原酸、琥珀酸、桂皮酸、甘草酸、沒食子酸等。研究發現，延胡索酸對綠膿桿菌、痢疾桿菌、乙型鏈球菌有明顯的抑制作用;琥珀酸對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、痢疾桿菌有明顯的抑制作用;沒食子酸對金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌均有抑制作用;齊墩果酸對傷寒桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用;異綠原酸和綠原酸對革蘭氏陽性桿菌、陰性桿菌均有一定的體外抑菌作用［4］。

周蓮等［5］采用濾紙片法測金銀花葉提取物(綠原酸)的抑菌效果實驗，發現濃度為18%的金銀花葉提取物(綠原酸)對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和黑曲霉的抑制作用較強，對酵母菌，對枯草芽孢桿菌的抑制作用較弱。

1.4 揮發油類

揮發油(volatile oils)是植物體內的次生性物質，由分子量相對較小的化合物組成，在菊科、蕓香科、傘形科、木蘭科等科屬中較為常見。現代藥理學研究表明揮發油具有較為顯著的抗微生物、抗炎、抗病毒等作用。體外抗菌試驗證實厚樸葉、薄荷、留蘭香、肉桂、抱莖蓼花、蒼術、八角茴香、紫蘇葉、肉豆蔻、廣藿香、丁香、姜黃等中藥中揮發油成分均對多種細菌有抑制活性。

蒲忠慧等［6］采用瓊脂平板稀釋法測定肉桂揮發油對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌以及抗藥性金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)3種標準菌株和從臨床分離的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、洛菲不動桿菌、支氣管敗血鮑特菌、乙型副傷寒、嗜麥芽假單胞菌、卡他莫拉菌、弗勞地枸櫞酸桿菌11種62株細菌的最低抑菌濃度，結果顯示，肉桂揮發油對所有受試細菌均有較強的抗菌活性，其MIC值在0.07～1.11 mg/mL之間。

1.5 多糖類

多糖是廣泛存在于動植物體內和微生物細胞中的一類大分子物質，其具有抗腫瘤、降血糖、抗微生物等廣泛的生物學活性。目前發現有抗菌活性的多糖有:香菇多糖、黃芪多糖、豬苓多糖、白頭翁粗多糖、馬齒莧多糖、芒萁多糖、山藥多糖、羊肚菌多糖、茵陳多糖、苦丁茶多糖等。

蒲公英的抗菌活性成分多數認為是綠原酸和咖啡酸，但宋曉勇等［7］采用紙片法和瓊脂稀釋法測定蒲公英多糖抗菌活性時發現，蒲公英多糖對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門氏菌和鏈球菌均有不同程度的抑制作用，對大腸埃希菌的活性最強，MIC值為2.5 mg/mL;其次為金黃色葡萄球菌，MIC值為5 mg/mL。

蔡娟等［8］通過考察苦丁茶不同極性部位對革蘭氏陰性菌、陽性菌的抑制作用，確定苦丁茶提取液中多糖量、熊果酸量與抑菌能力呈極顯著的正相關性，特別是多糖量與其對金黃色葡萄球菌的抑菌能力呈線性相關(r=1)。

1.6 皂苷類

皂苷(saponins)是一類由螺旋甾烷與其相似的甾體化合物及三萜化合物為苷元的糖苷，其主要作用有抗腫瘤、抗炎、免疫調節、抗病毒、抗菌等。研究發現藠頭總皂苷、黑刺菝葜甾體皂苷、薯蕷皂苷元、無患子皂苷、人參皂苷、黃精甾體皂苷、燕麥總皂苷、三七總皂苷等多種皂苷類化合物均有抑菌作用。

陸燦等［9］采用牛津杯法測定燕麥皂苷的抑菌活性，結果顯示燕麥皂苷對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌及白色念珠菌有明顯的抑制作用。其中，燕麥皂苷A抑菌活性最強，對金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的最小抑菌濃度為3.2 mg/mL，對大腸桿菌和白色念珠菌的最小抑菌濃度均為6.4 mg/mL;燕麥皂苷B和燕麥皂苷C對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和白色念珠菌的最小抑菌濃度都是6.4 mg/mL。

1.7 蒽醌類

蒽醌類化合物廣泛存在于天然藥物中，并且具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化等重要的藥理功效，如羥基蘆薈大黃素、δ-羧基大黃酸和羥基大黃素對大腸埃希菌、流感桿菌以及金黃色葡萄球菌均有抑制作用;黃牛木屬根部的蒽醌類物質對金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、枯草芽孢桿菌和鏈球菌均有明顯的抑制作用;大黃素、大黃素甲醚等蒽醌類物質對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌均有一定的抑制作用。

鄭言博等［10］選用蒽醌類化合物進行抗菌試驗，以頭孢曲松鈉為陽性對照。結果顯示，二氫丹參酮I、LG02、雷公藤紅素對7種細菌(金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌、變形桿菌、沙門菌、藤黃八疊球菌和銅綠假單胞菌)的總體抑菌效果強于陽性對照;大黃素甲醚對金黃色葡萄球菌抑菌效果強于陽性對照，對變形桿菌的抑菌效果與陽性對照相當;異丁酰紫草素對金黃色葡萄球菌抑菌效果強于陽性對照，對枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌的抑菌效果與陽性對照相當。

1.8 萜類

萜類(terpenes)是一類天然的烴類化合物，在自然界分布廣泛，可分為單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜、三萜和多萜。松樹精油為多種物質的混合物，其主要化學成分為α-蒎烯、莰烯、月桂烯等單萜烯和反-丁子香烯、α-律草萜烯、α-衣蘭油烯等倍半萜烯，文福姬等［11］在松針精油溶液對金黃色葡萄球菌進行抗菌試驗中發現，當精油溶液濃度達到5%時，抗菌活性最好;炭梅葉精油主要由低沸點的單萜烯烴的和高沸點的倍半萜組成，采用瓊脂擴散法對其進行體外抑菌試驗，結果顯示，當精油濃度＞0.005 mg/mL時，精油對金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的抑制作用均隨著濃度的增大而增加，其中對金黃色葡萄球菌的抑制作用最強［12］。

1.9 其他類

從銀杏外種皮分離得到化合物銀杏酚酸，抗菌試驗表明該化合物對革蘭氏陽性菌有很強的抑制作用，對蠟狀芽孢桿菌的MIC值為6.25 μg/mL;但對大腸埃希菌等革蘭氏陰性菌抑制作用較差［13］。崔海英等［14］對意大利蠟菊乙醇提取物進行抗菌成分分析，結果顯示，提取物的中性成分和酚性成分對金色葡萄球菌、MRSA、枯草芽孢桿菌、枯草桿菌和李斯特菌顯示了良好的殺菌效果。

鞣質又被稱為單寧或鞣酸，約70%的中草藥富含鞣質。鞣質不僅具有收斂、止血和止瀉的作用，還具有抑菌、抗病毒等多方面藥理活性。五倍子的主要有效成分為鞣質，研究發現五倍子提取物對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、大腸埃希菌、白假絲酵母以及耐藥菌株都表現出良好的抗菌活性，其對白假絲酵母的MIC值為10.76 mg/mL，最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)為21.52 mg/mL［15］;訶子鞣質提取物對白假絲酵母的MIC值為15.33 mg/mL，MBC 值為 30.67 mg/mL［16］。

2 中藥的抗菌作用機制

由于中藥既可以直接抑殺細菌，又可以通過增強機體免疫力而發揮抑菌作用，因此中藥在體內的抗菌作用很難單純用體外抑菌試驗來解釋，其抗菌機制可能是通過對細菌和機體多環節多途徑的綜合作用來實現的。

2.1 破壞細菌細胞壁和細胞膜的完整性改變細胞通透性

中藥有效成分作用于菌體細胞后，可誘導菌體產生降解細胞壁和細胞膜的酶破壞其完整性，從而提高膜的通透性，使胞內物質外泄，逐漸破壞細胞結構，從而達到抑菌作用。茶多酚可以破壞金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的細胞膜結構，尤其是較高濃度的茶多酚可在短時間內破壞細胞膜結構，致使細胞內電解質外泄，胞內糖類物質逐漸滲漏到胞外，從而影響細胞結構的穩定性，最終使細胞逐漸死亡［17］。趙存祥［18］通過分光光度法與電導率法測定菌體胞內蛋白、核酸、離子的外泄量時發現，單月桂酸甘油酯能選擇性改變敏感菌株細胞通透性，導致敏感菌株胞內部分蛋白、離子外泄。

2.2 影響細胞蛋白質核酸的合成

蛋白質是生命的物質基礎，每個細胞和其所有重要組成部分均有蛋白質參與。王海濤［19］通過蛋白譜帶分析發現，大豆異黃酮可以抑制金黃色葡萄球菌的蛋白質合成，使其蛋白總量隨作用時間的延長而下降，尤其是較大分子量(175－47 kD)的蛋白含量下降顯著，其蛋白量與對照組相比減少了90.1%;劉曉軍等［20］通過對金黃色葡萄球菌蛋白質的聚丙烯酰胺凝膠電泳(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electropheresis，SDS-PAGE)分析發現，加入構樹葉提取物的金黃色葡萄球菌的菌體蛋白質合成減少，與對照組相比，分子質量在51、20 ku附近的菌體蛋白質條帶消失;香草酸對金黃色葡萄球菌引起的傷口化膿感染有明顯的治療作用，進一步研究發現香草酸能與金黃色葡萄球菌的基因組DNA結合，影響DNA復制，從而抑制金黃色葡萄球菌的生長繁殖［21］。

2.3 抑制菌體內酶的活性

拓撲異構酶(Topo)是生物細胞內廣泛存在的一種必需酶(包括 TopoⅠ和 TopoⅡ)，能夠催化DNA鏈的斷裂和結合。試驗發現當黃芩素的含量大于0.05 mg/mL時，可抑制 MRSA TopoⅠ和 TopoⅡ的活性，當黃芩素的濃度為0.2 mg/mL時TopoⅠ和TopoⅡ的活性可完全被抑制［22］。迷迭香酸是一種天然酚酸類化合物，它通過與Taq DNA聚合酶相互作用，抑制Taq DNA聚合酶的活性，從而抑制DNA 復制［23］。

β-內酰胺類藥物是臨床應用最廣泛抗菌藥物，其耐藥機制主要是細菌產生 β-內酰胺酶。何明等［24］測定經過雙黃連、清開靈作用的大腸埃希菌的β-內酰胺酶活性時發現，其活性較未經處理的β-內酰胺酶活性較有明顯的降低，表明雙黃連、清開靈具有抑制β-內酰胺酶活性的作用。

2.4 中藥逆轉細菌耐藥機制

隨著細菌耐藥性的不斷增加，人們在研究尋找新型抗菌藥物的同時也把目光轉移到如何恢復已經耐藥菌對抗菌藥物的敏感性方面。上世紀80年代就有關中草藥消除細菌耐藥性的報道，現代研究發現金銀花、板藍根、黃連、柴胡、連翹、射干、魚腥草、蒲公英、黃芩等清熱解毒藥是目前用于消除細菌耐藥性最多的中藥。

2.4.1 中藥消除耐藥質粒 質粒是細菌體內染色體外具有獨立復制能力的遺傳因子，并且在細菌體內普遍存在。研究發現R質粒攜帶著耐藥基因，它通過轉化、接合、轉導等方式在菌株間轉移，從而導致大量耐藥菌株的產生。張文平等［25］研究多重耐藥大腸埃希菌時發現，千里光對多重耐藥大腸埃希菌R質粒具有消除作用，且含藥血清的消除(消除率2.8%)作用強于水浸液(消除率2.2%)，以對四環素的耐藥性消除最多。祁汝峰等［26］采用Sounthern Blot雜交法檢測氧氟沙星和中藥雙黃連對攜帶質粒pRST98的傷寒桿菌、大腸桿菌和鼠傷寒菌的消除作用，結果顯示，經過兩種藥物作用后質粒pRST98并未消除，但最小抑菌濃度試驗證實部分菌株對原有藥物的耐藥程度明顯降低，因此推斷可能是質粒中部分決定耐藥基因的小分子轉座子或插入序列被消除。

2.4.2 中藥抑制耐藥菌的外排泵 外排泵是存在于細菌細胞膜上的一類蛋白，耐藥菌可以通過其外排泵系統將進入胞內的抗菌藥物排出，從而使菌體內藥物濃度降低產生耐藥。浙貝母的主要有效成分在體外沒有抗菌活性，但李仝等［27］采用環丙沙星聯合浙貝母散治療耐環丙沙星金黃色葡萄球菌感染的慢性支氣管炎急性發作期病人時發現，耐藥金黃色葡萄球菌對環丙沙星的敏感性顯著提高，與對照組相比具有顯著差異(P＜0.01)，進一步研究證實，浙貝母的活性成分貝母素甲鹽酸鹽可以抑制耐藥菌的主動外排機制，增加了耐藥菌內抗菌藥物的蓄積水平，發揮逆轉細菌耐藥作用。

2.4.3 中藥抑制耐藥菌基因的表達 任玲玲等［28-29］通過研究大腸埃希菌抑制劑發現連翹和中藥復方制劑連黃能夠改變多重耐藥大腸埃希菌AcrA基因的編碼序列，從而有效抑制多重耐藥大腸埃希菌的生長，減弱其耐藥性。游思湘［30］通過中藥血清藥理學的研究發現，經復方黃連注射液處理的耐藥金葡菌的gyrA基因序列發生了251位堿基C→T和295位堿基A→G的回復突變作用;氨基酸序列發生了84位纈氨酸→絲氨酸，氨基酸谷氨酸→賴氨酸的回復突變作用，從而使耐藥金葡菌對諾氟沙星的敏感性顯著增加。

2.5 中藥增強機體免疫力

機體的免疫器官主要包括胸腺、法氏囊等中樞免疫器官和淋巴結、脾臟等外周免疫器官。由T細胞介導的細胞免疫和B細胞介導的體液免疫是機體重要的免疫反應。研究證實，許多中藥中均含有免疫活性物質以及多種營養成分，不僅能增強單核吞噬細胞系統(MDS)的功能，發揮感染免疫的細胞;還使T細胞功能增強，在機體抗病毒、抗細菌感染方面發揮重要作用;增強體液免疫系統中的抗體，從而增強機體防御病毒及外毒素的能力，促進細胞吞噬功能，從而間接發揮抑菌作用。魚腥草、桔梗、香菇多糖、小柴胡湯、銀耳多糖、牛膝多糖等中藥均具有增強人體免疫能力的功效。

3 中藥制劑的抗菌作用

3.1 單味中藥和中藥單體的抗菌作用

20世紀40年代，中國已有中藥抗菌作用的相關研究，迄今為止，國內外已對大量單味中藥以及中藥單體進行了抗菌試驗，證實多種中藥的體外抗菌作用，如黃連、夏枯草、山銀花、魚腥草、金銀花、大黃、大蒜、厚樸、野菊花、紅蔥、五倍子等。毛莨科植物黃連的抗菌活性成分為小檗堿，研究證實小檗堿對金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(multiple-resistant staphylococcus aureus，MRSA)具有較好的抑制作用，其MIC值在125 ～500 mg/mL［31］。代如意等［32］采用二倍試管稀釋法分別測定夏枯草、連翹、穿心蓮、大青葉、板藍根、金銀花等14味中藥對金黃色葡萄球菌的MIC，其中夏枯草的抑菌作用最強，其 MIC值為1.95 mg/mL。

3.2 中藥復方制劑的抗菌作用

傳統中藥在臨床上以復方制劑為主，中藥復方制劑的抗菌作用在臨床上也有研究，其特點為多向性和多靶點，使細菌難以同時產生對抗多種抗菌成分的多重耐藥，因此具有更好地抑制和殺滅細菌的作用。體外抗菌試驗顯示，葛根芩連湯對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌和痢疾桿菌有抗菌活性;四君子湯對傷寒桿菌、甲型副傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌有抗菌活性。呂正濤等［33］選用艾葉、苦參、花椒、蒼耳子、苦楝皮、露蜂房6味中藥組成中藥復方制劑，對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、大腸埃希菌進行體外抗菌試驗，該復方制劑對三個菌種作用2分鐘，殺滅率均為100%。

3.3 中藥聯合抗菌藥物的抗菌作用

由于中藥成分復雜，使得某些中藥不僅自身具有抗菌作用，還可以增強其它抗菌藥物的抗菌活性。段德軍等［34］發現丹參酮與萬古霉素在體外聯合使用時萬古霉素對MRSA的MIC值為(0.23±0.27)mg/mL，與萬古霉素單獨使用時的MIC值(0.71±0.42)mg/mL比較差異極顯著(P＜0.001);分級抑菌濃度(fractional inhibitory concentration，FIC)平均為 0.75，呈相加作用。王新等［35］通過中藥與抗菌藥物聯用體外抗菌活性實驗發現，黃連、連翹分別和頭孢拉定、甲氧芐啶聯用，以及蒲公英、金銀花和慶大霉素聯用對金黃色葡萄球菌呈現協同作用;黃連、連翹和甲氧芐啶聯用對沙門氏桿菌也呈現協同作用;黃連、連翹、蒲公英與阿莫西林聯用，苦參、黃連與阿米卡星聯用，連翹、秦皮、苦參、白頭翁與慶大霉素聯用，秦皮與環丙沙星聯用，黃連、秦皮與恩諾沙星聯用，苦參、秦皮、蒲公英、金銀花、白頭翁與甲氧芐啶聯用對金黃色葡萄球菌為相加作用。

綜上所述，中藥及其復方制劑具有明顯的抑菌作用，但目前對中藥抗菌作用的研究大多局限于體外試驗，體內的研究相對較少，由于中藥及其復方制劑成分復雜多樣，所以不能單純從體外抑菌、殺菌的試驗的效果來評價中藥在體內的作用，隨著中藥抗菌的機制的不斷發現以及“血清藥理學”的提出，將使中藥抗菌作用的研究逐步深入到體內，從而推動抗菌中藥的研究和開發。

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(本文編輯:蒲曉田)