多西他賽治療晚期食管癌的臨床應用（綜述）

郭學云 王 勇 胡 冰

◇臨床醫學研究◇

多西他賽治療晚期食管癌的臨床應用（綜述）

郭學云 王 勇 胡 冰

多西他賽是一種半合成紫杉類衍生物，抗瘤譜廣抗瘤活性高，臨床研究顯示多西他賽治療晚期食管癌的療效好、不良反應小，可廣泛應用于食管癌的臨床治療。

食管腫瘤 多西他賽 化學療法

食管癌是全球第八大常見腫瘤[1]，我國食管癌發病率居各類惡性腫瘤第6位，死亡率居第4位[2]。目前對食管癌的治療主要是以手術、放療、化療為基礎的綜合治療，對于可切除的，手術為首選(頸段除外)，對于大部分患者來說就診時已屬中晚期，失去手術機會，化療成為其主要治療手段之一。多西他賽是繼紫杉醇后又一新型抗微管藥物，以較高的抗瘤活性和較小的毒副反應，被FDA批準用于多種實體瘤的治療，研究表明多西他賽治療晚期食管癌的療效好、不良反應小，值得臨床推廣。

1 作用機制

多西他賽，又名多烯紫杉醇，是由法國羅納普朗克·安樂公司于1986年研發成功的一種抗癌新藥，作用機制與紫杉醇相同，通過與微管蛋白結合并促進其聚合，誘導有絲分裂長期停滯于G2/M期，從而使細胞出現生長抑制而死亡[3]。雖然兩者的作用機制相同，但多西他賽與微管蛋白的親和力、細胞內濃度、細胞內滯留時間、生物利用度、水溶性等方面均優于紫杉醇，理論上認為多西他賽較紫杉醇在實體瘤治療中更具有優勢。

2 單藥應用

動物試驗中多西他賽顯示出廣泛的細胞毒活性，臨床試驗中多西他賽對多種常見腫瘤有效[4]，Muro K等[5]報道了單藥多西他賽治療49例晚期食管癌患者的Ⅱ期臨床研究顯示，10例（20%）患者出現了部分緩解，中位生存期為8.1個月（95%CI，6.6～11.3個月），一年生存率為35%(95%CI，21%～48%)，主要不良反應為血液學毒性，表現為中性粒細胞減少；Takeshita N等[6]報道了1例cT3N4M0的晚期食管癌患者，予以順鉑聯合5-氟尿嘧啶化療，一個療程后病情進展，遂改為多西他賽化療3個療程，治療結束后患者已可行食管次全切除術，表明單藥多西他賽治療晚期食管癌療效客觀，不良反應輕，是一個安全可靠的方案。

3 聯合應用

臨床治療晚期食管癌患者通常選用聯合方案，對于既往多次化療但療效差的患者來說，多西他賽與順鉑、5-氟尿嘧啶、紫杉醇不產生交叉耐藥，推薦其作為聯合方案的基礎。為進一步明確多西他賽的療效，國內外學者對多西他賽聯合其他化療藥物進行了探討。

3.1 聯合順鉑 多西他賽與順鉑的作用機制、不良反應不同，目前尚未發現兩者有交叉耐藥情況，聯合應用于食管癌療效確切。澳大利亞的一個Ⅱ期臨床試驗[7]表明，應用多西他賽聯合順鉑治療晚期食管癌患者，有效率為46%，其中完全緩解4例(11%)，中位無進展生存期為11.5個月，不良反應小耐受性好。Zhang TR等[8]對比了多西他賽聯合順鉑方案與順鉑聯合5-氟尿嘧啶方案治療晚期食管癌，結果示多西他賽聯合順鉑方案和順鉑聯合5-氟尿嘧啶方案的中位總生存時間分別為21.0個月和16.0個月，P=0.027;有效率分別為84.5%和71.1%，P=0.025；3年生存率為23.9%和12.1%，多西他賽聯合順鉑組的中位生存時間、有效率及3年生存率均優于順鉑聯合5-氟尿嘧啶組，表明多西他賽聯合順鉑較傳統的順鉑聯合5-氟尿嘧啶方案在晚期食管癌治療中可能更具優勢。

3.2 聯合奈達鉑 小樣本研究顯示多西他賽聯合奈達鉑治療食管癌的療效肯定，Kawada J等[9]對9例食管癌患者行多西他賽聯合奈達鉑方案化療，結果示3例患者病情穩定，6例病情進展，中位無進展生存期和總生存期分別為4.3個月和8.1個月；Kajiura S等[10]對9例既往行順鉑聯合5-氟尿嘧啶化療過的晚期食管癌患者予以多西他賽聯合奈達鉑方案化療，2例獲得部分緩解，3例病情穩定，中位無進展生存期為2.1個月，總生存期為9.5個月，不良反應小可以耐受。小樣研究本表明多西他賽聯合奈達鉑在晚期食管癌治療的療效，結果存在爭議，需進一步擴大樣本量，來驗證多西他賽聯合奈達鉑對晚期食管癌的顯著療效。

3.3 聯合S-1（替吉奧） 氟尿嘧啶一直是治療消化道腫瘤的核心藥物，S-1是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按一定摩爾比組成的第3代5-氟尿嘧啶前藥口服制劑,越來越多的研究表明S-1可以取代5-氟尿嘧啶用于消化道腫瘤的治療。近年來，多西他賽聯合替吉奧治療晚期食管癌取得了較好的療效，Nakamura T等[11]使用多西他賽聯合S-1二線治療晚期食管癌患者，14例患者完成了隨訪，其中3例達到了部分緩解，6例維持穩定，隨訪1年中位總生存期為10.0個月，1年生存率為38%；葛伯建等[12]對31例晚期食管癌患者予以替吉奧聯合多西他賽方案化療,結果示完全緩解2例，部分緩解11例，病情穩定8例，病情進展10例，臨床總緩解率為41.9%，疾病控制率為67.7%，中位疾病進展時間為7.4個月，1年生存率為74.2%，不良反應主要為骨髓抑制均可耐受，表明多西他賽聯合S-1(替吉奧)治療晚期食管癌的療效肯定，可以作為晚期食管癌患者二線治療的有效方案。

3.4 聯合卡培他濱 卡培他濱是一種新型口服的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，其在體內代謝受脫氧胸腺嘧啶苷磷酸化酶（TP）調節，腫瘤組織中的TP活性越高其代謝產生的5-氟尿嘧啶越多[13]，抗腫瘤作用越強。因紫杉類藥物可上調腫瘤組織中TP活性，從而增強腫瘤組織對卡培他濱的敏感性，故卡培他濱與多西他賽具有協同作用[13]。Li X等[14]對30例一線順鉑聯合卡培他濱治療失敗的晚期食管癌患者，予以多西他賽聯合卡培他濱方案化療，總有效率為23.3%,中位無進展生存期為3.0個月（95%Cl，1.9～4.1個月），中位生存期為8.3個月（95%Cl，6.8～9.8個月）；美國的一個二期臨床研究[15]結果示40例晚期食管癌患者予以多西他賽聯合卡培他濱化療，總有效率為32%，中位無進展生存期和總生存期分別為3.4個月和10.7個月；這兩個研究的主要不良反應均為血液學毒性及手足綜合征，可以耐受；說明多西他賽聯合卡培他濱可以作為晚期食管癌的一線、二線治療方案，療效肯定且不良反應可以耐受，值得推廣。

3.5 聯合順鉑、5-氟尿嘧啶 文獻研究表明，多西他賽聯合順鉑、氟尿嘧啶對晚期胃癌及胃食管賁門癌有效。Yoshihiro Tanaka等[16]對18例晚期食管癌患者予以多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶方案化療，總有效率為88.9%,完全緩解率為33.3%；在KDOG 0501-P2[17]試驗中，多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯合放療方案治療晚期食管癌，中位無進展生存期達到11.1個月、中位總生存期為29.0個月、3年生存率為43.9%，較前文獻報道的有很大的提高；Nakajima M等[18]在一篇食管鱗癌治療方案中指出，因多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶三藥聯合治療食管癌的疾病控制率和緩解率均較前提高，不良反應可耐受，指出此三藥聯合方案有望成為食管鱗癌治療的標準方案，但對于是否可以作為食管腺癌的標準治療方案仍存在爭議。

3.6 聯合放療 多西他賽聯合放療能有效促進腫瘤DNA的損傷，加快其增殖性死亡，多西他賽與順鉑聯合放療治療晚期食管癌患者,有效率高達46%，效果令人滿意。Shim HJ等[19]對35例晚期食管癌患者予以多西他賽、順鉑聯合放療治療，8例晚期緩解，22例部分緩解，4例病情穩定，1例病情進展，中位無進展生存期及中位總生存期分別為13.5個月和26.9個月；王文明等[20]對45例晚期食管癌患者行多西他賽聯合奈達鉑方案化療，按同步放化療與序貫放化療分為觀察組和對照組，結果示：觀察組近期有效率為88.9%高于對照組的70.5%, P＜0.05，差異有統計學意義；1、2年生存率觀察組為84.4%和 68.9%,同樣高于對照組的 65.9%和45.5%,差異同樣有統計學意義。不良反應方面觀察組惡心、嘔吐及急性白細胞下降發生率高于對照組(P＜0.05),可耐受，其他不良反應差異無統計學意義，P＞0.05；Kushida T等[21]指出聯合多西他賽的放化療對晚期食管癌來說是一個有前景的方案，說明多西他賽為基礎的方案聯合放療對晚期食管癌療效好，且同步放化療的效果更佳。

4 結語

多西他賽在晚期食管癌治療中療效肯定，不良反應相對較輕，尤其對既往已行多次化療但效果差考慮耐藥的患者，單藥多西他賽或以多西他賽為基礎的聯合方案更是一種理想選擇，值得臨床進一步推廣。

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Clinical applications of docetaxel in the treatment of advanced esophageal cancer

The Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001，Anhui
GUO Xue-yun，WANG Yong,HU Bing

Docetaxel is a semi-synthetic taxane derivatives,which has significant anti-tumor activity.Clinical studies have shown that docetaxel can be widely applied in clinical treatment for advanced esophageal cancer because it is effective,and well-tolerated.

Esophageal neoplasms;Docetaxel;Chemotherapy /（編審：劉付平）

R735.1

A

1671－8054（2015）01-0023-03

安徽醫科大學附屬省立醫院腫瘤化療科 合肥 230001

2010年安徽省衛生廳醫學科研課題(編號：2010B001)

胡冰，女，教授，碩士生導師

2014-11-19收稿，2014-12-28修回