心衰治療中選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦臨床應用及研究進展*

文 博， 劉 凱， 陳曉平

(四川大學華西臨床醫學院心血管內科， 四川 成都 610041)

目前，心力衰竭已成為危害患者生命健康、造成死亡的主要原因之一。心衰時抗利尿激素分泌增加，交感神經系統、RAAS系統激活，心輸出量降低及腎臟功能的下降共同引起了反復的容量負荷過重［1］。因此，利尿是心衰治療策略中十分重要的一個組成部分，其可減輕容量負荷，緩解水腫的癥狀和體征，改善氧合狀態。常用的循環利尿劑(如速尿)可以顯著的增加水鈉排泄。精氨酸加壓素也稱抗利尿激素，其主要生理功能為調節血漿滲透壓和血壓。托伐普坦(Tolvaptan)是一種新型的非肽類選擇性血管加壓素(AVP)V2受體拮抗劑，作用是抑制血管加壓素與腎臟集合管V2受體結合，從而抑制集合管對水的重吸收，發揮利尿作用，同時不引起明顯的電解質丟失，在許多國家已經被批準作為一種新的利尿手段在心衰患者中使用。托伐普坦已經被許多研究證明可減少容量負荷，穩定血流動力學，改善低鈉血癥，同時不影響腎功能。本文將對托伐普坦在心衰臨床治療中的應用及新的研究進展行相關介紹。

1 心衰合并低鈉血癥

低鈉血癥是心衰中常見的一種并發癥，常出現在容量負荷過重的患者中。血鈉的正常值一般為135～145mmoL/L，當血清鈉離子濃度小于135mmoL/L時即為低血鈉。在有癥狀的心衰病人中，血清鈉離子濃度的降低與不良預后有關，即使是輕度的低鈉血癥，對預后的影響也是十分明顯的［2］。大量臨床研究研究證明，低鈉血癥與心衰病人死亡率的增加有關［3］。血漿精氨酸加壓素水平不恰當的升高是引起低鈉血癥的主要原因。目前并沒有治療高容量性和正常容量性低鈉血癥的有效手段。作為最常用的治療低鈉血癥的方法，即限制液體的攝入量，一來患者因為各種原因難以嚴格堅持，再來即使患者能夠嚴格限水，其提高血清鈉離子濃度的作用也十分有限，一般只能提高3～4mmoL/L。高滲鹽水作為另一種經常使用的治療手段，在治療患有有心衰和/或腹水的患者時，高滲鹽水的使用可能會增加患者的容量負荷，加重水腫狀態，甚至造成病情進一步惡化，但目前臨床上應用的袢利尿劑都是通過抑制鈉離子的重吸收來達到增加尿量的目的，故低血鈉時不能使用。托伐普坦作為一種新型利尿，通過選擇性拮抗精氨酸升壓素的作用來提高游離水的清除率，使尿中水排泄量增加，降低尿滲透壓，提高血清鈉離子濃度，同時又不影響血鉀及尿鉀排泄。美國食品和藥物管理局已經批準托伐普坦上市，用于等容量性和高容量性低鈉血癥的治療。一個使用托伐普坦治療心衰合并完全性低鈉血癥的回顧性研究發現，托伐普坦能有效的改善心衰患者血清鈉離子水平。該回顧性實驗包括了30名患者，其中女性17名，平均年齡72±14歲。托伐普坦用量為15mg。治療開始時，血鈉的水平為129±3mmoL/L。治療開始的24h，血鈉水平出現了有意義的升高，這種作用一直持續到48h(24h血鈉水平為134±3mmoL/L;48h血鈉水平為135±3mmoL/L;P＞0.001)。同時，尿量在治療開始后出現了明顯的增加。并沒有發現血鉀水平及肌酐出現有意義的變化［4］。EVEREST 研究(The larger trial of tolvaptan is the Efficacy of Vaso－pressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)表明在進入研究的4133名心衰患者中，托伐普坦可顯著的減輕體重，提高血清鈉離子濃度，保護腎臟功能，在短期內改善呼吸困難等主要臨床癥狀。但在隨訪中發現，治療組和對照組間主要的終點全因病死率、心血管病死率和心衰住院率的復合終點無明顯差異，兩組間心衰惡化、心血管死亡和心血管死亡住院等次級終點也沒有明顯不同［3］。Gheorghiade等［5］在 319 例住院的心力衰竭患者中進行了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Tolvaptan二期臨床研究。與對照組比較，托伐普坦組呼吸困難癥狀的改善更加明顯(P=0.04)。68例伴有低鈉血癥的心力衰竭患者用藥后血鈉濃度迅速上升。門診階段，對照組與托伐普坦組之間心衰惡化時間差異無統計學意義。與對照組相比，托伐普坦組中尿素氮濃度升高(＞29mg/dL)的患者死亡率較低，托伐普坦組、對照組的尿素氮升高患者的死亡率分別為為10%、23%(P=0.07)。與對照組相比，托伐普坦組中全身重度充血的患者死亡率較低，托伐普坦組、對照組全身重度充血的患者死亡率分別為6%、18%(P=0.03)。最近的一個研究顯示，給予患有心力衰竭的兒童患者單一托伐普坦治療，可提高患兒的血鈉水平，同時增加24h尿量(P小于0.001)［6］。國內也進行了類似的托伐普坦治療低鈉血癥效果及安全性觀察，研究顯示在應用托伐普坦的治療組，患者血清鈉離子濃度和血漿滲透壓的出現顯著升高，實驗期間沒有發現高血鈉等不良反應。該實驗認為托伐普坦可以明顯的提高血清鈉離子濃度，同時不引起嚴重的不良反應，臨床上可用于低鈉血癥的治療。

2 心衰合并腎功能不全

失代償性心力衰竭在臨床治療中常會合并有腎臟功能障礙，這就是我們通常說的心腎綜合征I型。在日本，據估計急性心力衰竭患者中約有一半合并有腎臟功能的障礙。一些臨床研究認為受損的腎臟功能可能會造成利尿劑效果的減退。腎臟功能和利尿劑的用量是影響利尿劑效果的兩個最重要的因素［7］。因此，面對合并腎臟功能受損的病人時，為了更好的消除水腫，我們通常會加大利尿劑的用量。但是，這種治療方法可能會讓患者陷入一個惡性循環:大劑量的利尿劑會激活RAS系統和交感神經系統，造成腎臟血流的減少，影響腎臟功能。有研究證實，與速尿等傳統袢利尿劑相比，在心衰病人的治療中，托伐普坦在增加明顯尿量的同時不會減少腎臟血流，不會導致RAS系統和交感神經系統的激活［8］。

眾所周知，即使是合并腎衰的急性心衰的病人也需要盡快的消除水腫，而利尿劑是減輕水腫所必需的治療。但在一些案列中，靜脈利尿劑通過對腎臟直接或間接的影響造成了腎臟功能的下降。這也是目前治療心衰合并腎衰時遇到的一個困境。托伐普坦是一種新型利尿劑，與速尿相比不減少腎臟血流，不影響神經激素系統和血壓。Tomoyuki Otsuka等人研究［9］證實，托伐普坦在治療充血性心力衰竭合并腎臟功能不全時，可以產生持續的利尿作用，減輕容量負荷，改善尿滲透壓，同時不會對腎臟功能造成影響。在有功能的腎臟，托伐普坦可以作用于腎皮質集合管，有效的降低尿滲透壓，維持液體的滲透調節。該實驗還觀察到，與托伐普坦一起使用時，速尿的治療效果得到了加強。雖然有研究發現在心衰病人中，托伐普坦可以增加腎臟血流，但在Tomoyuki Otsuka等人研究中卻并沒有發現這一點。該研究發現在CDK5期的患者中，托伐普坦改善了患者血肌酐水平，研究者認為這可能與托伐普坦改善了容量負荷，減輕水腫有關。Akihiro Shirakabe等［10］進行一項針對心衰患者的研究，證明早期使用托伐普坦能夠在增加尿量的同時減少速尿的用量，阻止急性腎損傷進一步惡化，改善短期和中期愈后。急性腎損傷會造成腎臟灌注不足，但在心衰時這點往往被忽略，人們會更加關注心輸出量的下降和容量負荷過重造成的水腫。腎靜脈壓力的增加和腎間質壓力的增加可能是心衰時腎臟功能受損的主要原因。從這一機制出發，托伐普坦對腎功能的保護作用可能是由于其強有力的利尿作用，極大的增加了尿量，快速有效的減輕了腎臟充血。同時該實驗還發現，實驗組中，在托伐普坦治療的第4天和第14天時心肌損傷標志物的水平出現了下降，提示托伐普坦可能有保護心肌的作用，但其機制及可靠性需要進一步研究。為了進一步研究托伐普坦治療效果，日本正在一項隨機對照試驗(AQUAMARINE)來比較標準的利尿治療基礎上加用托伐普坦和傳統治療策略在治療心衰合并腎功能不全患者時的有效性和安全性。選擇這部分患者作為目標人群是十分具有挑戰性的，在以往的研究中，這部分人群不光有利尿劑抵抗的問題，還存在住院時間長、再住院率高、住院期間死亡率高等問題。

3 心衰合并利尿劑抵抗

在心衰的治療中，利尿劑是基石。正確的使用利尿劑可有效緩解容量負荷過重的狀態，增加水鈉排泄，改善呼吸困難等臨床癥狀和生活質量。但利尿劑抵抗可能會出現在部分患者的治療過程當中，特別是在心功能Ⅲ至Ⅳ級的心衰患者中，發生利尿劑抵抗的可能性更高。急性失代償性心力衰竭中，出現利尿劑抵抗的比例甚至到達30%［11］。利尿劑抵抗的定義是指，在排除其他繼發因素如血壓下降、電解質紊亂、酸中毒等后，尚未達到減輕水腫的治療目前，利尿劑的利尿作用出現減弱或消失的臨床癥狀［12］。利尿劑抵抗一旦發生，不能有效減輕容量負荷，患者臨床癥狀加重，患者預后差，死亡率明顯增加。

目前認為產生利尿劑抵抗的原因主要是:①慢性心衰時心肌收縮力減弱，引起血管加壓素分泌增加，腎遠曲小管對水的重吸收增加，導致水鈉潴留，引起高容量性稀釋性低鈉血癥;②心衰患者長期使用袢利尿劑，引起遠離袢利尿劑作用部位的遠曲小管細胞代償性肥大，增加腎臟重吸收;③使用呋塞米等短效利尿劑后出現利尿后鈉潴留，以上均是產生利尿劑抵抗的原因。在應對利尿劑抵抗時，通常會限制鹽攝入、合用靜脈袢利尿劑、袢利尿劑和噻嗪類利尿劑聯合使用等方法，來達到減少利尿劑抵抗的作用。但是上述方法作用有限，且大劑量的袢利尿劑會造成腎臟功能的損害、低鈉血癥等嚴重的不良事件。托伐普坦作為一種特異性、選擇性抗利尿激素拮抗劑，從機制上來說當傳統利尿劑利尿效果減弱或消失時，其利尿作用仍不受影響。國內已經臨床實驗發現在出現利尿劑抵抗時，托伐普坦取得良好的療效，且未出現嚴重的電解質紊亂及肝腎功能的惡化。目前仍需評估心衰合并利尿劑抵抗時托伐普坦治療的有效性和安全性。

4 心衰合并心肌梗塞

急性心肌梗塞常會發展為充血性心力衰竭。并發急性心衰會加重患者呼吸困難的癥狀，降低左室射血功能、增加死亡率。治療上常使用袢利尿劑減輕肺淤血的癥狀。如上所述，袢利尿劑可以增加血鈉排泄，降低容量負荷，但這也導致了血鈉水平的降低和RAAS系統的激活。目前認為，RAAS系統的激活會加速心肌重構，造成腎臟功能損害。Takanori Yamazaki等［13］對托伐普坦治療急性心梗合并心衰進行了相關研究。研究發現單獨使用托伐普坦或速尿聯合使用托伐普坦可以一定程度上減輕心肌梗塞引起的間質纖維化，防止心室重構。通過抑制梗死區域巨噬細胞的滲出和MCP－1的表達，托伐普坦還具有一定的抗炎作用。該研究發現在速尿聯合托伐普坦治療后，左室射血分數顯著改善。該實驗初步證明了托伐普坦在急性心肌梗塞治療中的作用，但其抗纖維化的機制還需要進一步研究。

盡管我們已經制定了很多治療方法來減少心衰對患者健康的不利影響，與心衰相關的死亡率和再入院率卻越來越高。由于傳統利尿劑的限制，在治療中會出現低鈉血癥、電解質紊亂、腎功能損害、利尿劑抵抗等嚴重問題。托伐普坦能在不降低血鈉濃度的情況下增加尿排泄，顯著減輕容量負荷，在常規的袢利尿劑作用不佳時仍效果明顯，且不會對血流動力學、腎臟功能和電解質造成不良影響。目前國內外相關的臨床研究實驗都已證實，雖然不能改善患者的遠期預后，但短期應用托伐普坦可以改善大部分心衰患者的臨床癥狀和體征，提高患者生活質量，降低肺毛細血管楔壓，改善血流動力學，具有良好的升高血清鈉離子濃度的作用。目前國際上兩項針對心衰時托伐普坦優化應用的研究正在進行，其結果會幫助我們對心衰治療時托伐普坦的應用有更好的了解。

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