中藥野葛的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王 震，何含杰

(1.上海現(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司，河南商丘 476000;2.中南林業(yè)科技大學(xué)林業(yè)生物技術(shù)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長沙 410004)

野葛Pueraria lobata系豆科多年生藤本植物，在我國廣泛分布，其根、莖中含有葛根素、大豆甙、大豆甙元等活性成分，具有改善心腦血循環(huán)、降低心肌耗氧量、抗氧化、降低血脂與血糖、增強(qiáng)免疫力等功能，廣泛用于治療高血壓、冠心病、心絞痛、心率不齊、血管神經(jīng)性頭痛、視網(wǎng)膜血管阻塞、突發(fā)性耳聾、病毒性心肌炎、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、輸尿管結(jié)石、關(guān)節(jié)炎、傷寒、痢疾等病癥，此外還有類似雌性激素的功能［1－3］。筆者在此對野葛的藥理活性和臨床應(yīng)用的研究成果進(jìn)行綜述，以期為野葛后續(xù)的研究、開發(fā)和利用提供參考。

1 藥理功能

1.1 保護(hù)心肌 對雜種犬進(jìn)行靜脈注射葛根素液(10 mg/kg+4 ml生理鹽水)，與對照組比較，葛根素可以降低犬的梗死面積，抑制心肌梗死急性期血小板凝集，并降低血粘度，促進(jìn)冠狀側(cè)支循環(huán)的開放和形成，改善微循環(huán)，說明葛根素具有保護(hù)缺血心肌作用［4］。葛根素可以降低異丙腎上腺素誘導(dǎo)的急性心肌缺血SD大鼠血清中乳酸脫氫酶、肌酸激酶和丙二醛的含量，提高超氧化物歧化酶的含量與活性水平，對急性缺血心肌組織具有重要的保護(hù)作用［5］。

1.2 保護(hù)缺血缺氧組織 對昆明種小鼠進(jìn)行灌服葛根素醇提液(2.2或1.1 g/kg)，與對照組相比較，葛根素可以延長小鼠全身耐缺氧的時間，延長雙側(cè)頸動脈結(jié)扎小鼠的存活時間，同時降低膠原－腎上腺素誘導(dǎo)血栓形成的死亡率，并減輕誘導(dǎo)血栓導(dǎo)致的偏癱程度，證明葛根素具有抗大腦缺血缺氧的作用［6］。氧糖剝離可以誘導(dǎo)SD大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞中Ca2+和NO含量的快速升高，而葛根素則可以降低神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+和NO的流動與合成，同時抑制氧糖剝離和谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，證實(shí)葛根素可以有效地保護(hù)缺氧缺糖對神經(jīng)元細(xì)胞的損傷作用，推測其可能是通過抑制神經(jīng)細(xì)胞的谷氨酸/Ca2+/NO信號途徑來發(fā)揮調(diào)控作用的［7］。試驗(yàn)結(jié)果表明，葛根乙醇提取物(100 mg/kg)處理2 d后，可以降低中腦動脈閉塞SD大鼠的腦梗死體積，降低環(huán)氧合酶2的表達(dá)水平;處理7 d后，葛根醇提物可以降低SD大鼠腦部海馬CA1區(qū)中膠質(zhì)原纖維酸性蛋白和抗體CD11b的活性，說明葛根醇提物對動脈閉塞SD大鼠的腦部缺血具有保護(hù)作用［8］。

1.3 清除自由基和抗氧化作用 朱慶磊等研究表明葛根素可以抑制H2O2誘導(dǎo)豚鼠紅細(xì)胞的溶血作用及過氧化物的生成，提高心室乳頭肌細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶的活性，降低超氧陰離子、羥自由基和丙二醛的含量，說明葛根素具有清除細(xì)胞內(nèi)自由基及抗氧化作用［9］。野葛愈傷組織提取物對1，1－二苯基苦基苯肼的清除效果最好;野葛根提取物清除羥自由基的效果最好，說明野葛愈傷組織提取物具有較強(qiáng)的自由基清除活性和抗氧化能力［10］。葛根素能有效地清除脂多糖誘導(dǎo)的大鼠巨噬細(xì)胞中的超氧自由基、氫氧根、ABTS自由基，抑制NO的釋放，降低一氧化氮合酶的含量，且存在劑量效應(yīng)，表明葛根素具有清除自由基和抗氧化的功效［11］。

1.4 調(diào)控細(xì)胞凋亡 以氧糖剝離的Wistar胎鼠(17.5～18.5 d)海馬神經(jīng)元細(xì)胞為模型，乙酰葛根素可以降低神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡數(shù)目，降低細(xì)胞內(nèi) NK-κBp65、HIP-1α、p53 的mRNA表達(dá)水平，增加Hsp70蛋白的表達(dá)量，表明乙酰葛根素對氧糖剝離的胎鼠神經(jīng)元細(xì)胞具有重要的保護(hù)作用［12］。葛根素可以增加6-羥多巴胺誘導(dǎo)的帕金森病SD大鼠的黑質(zhì)組織神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子和酪氨酸激酶B的表達(dá)水平，增加谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性水平，降低丙二醛的含量與caspase-3蛋白的表達(dá)量，降低神經(jīng)細(xì)胞的凋亡程度，進(jìn)而發(fā)揮其保護(hù)功能［13－14］。而張曉丹等研究結(jié)果顯示葛根素可以降低Wistar大鼠線粒體的膜電位，增加Caspase-9和Bax的表達(dá)量，而降低Blc-2的表達(dá)量，表明葛根素可以誘導(dǎo)大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞凋亡的出現(xiàn)［15］。

1.5 抗炎作用 四乙酰葛根素可以顯著地抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的急性足腫漲SD大鼠的足腫脹，同時降低腫脹組織中前列腺素E2、腫瘤壞死因子α、白介素1β的含量，推測其可能通過延緩炎性因子的釋放來發(fā)揮調(diào)控作用［16］。免疫組化結(jié)果顯示，葛根醇提物具有抗炎作用，推測其可能是通過調(diào)節(jié)環(huán)氧合酶2、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而發(fā)揮功能［8］。角叉菜膠可以誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)輕度炎癥反應(yīng)，而葛根素醇提物則可以阻止角叉菜膠誘導(dǎo)的還原型谷胱甘肽含量的降低，維持過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性水平，增加溶血血紅細(xì)胞中過氧化脂和C-反應(yīng)蛋白的含量，表明葛根素具有抗炎作用，推測其可能是通過自由基介導(dǎo)的途徑發(fā)揮作用［17－18］。

1.6 降壓作用 以兩腎一夾法誘導(dǎo)的腎性高血壓SD雄性大鼠為模型，50或100 mg/kg葛根素則可以顯著地降低血清中apelin-12的含量，且apelin-12的降低程度與注射用葛根素含量成反比例關(guān)系;同時顯著降低血管擴(kuò)張素II的含量，并顯著地提高血清中NO的含量，進(jìn)而降低SD大鼠的血壓;而低濃度的葛根素(25 mg/kg)則沒有明顯的降壓作用［19］。后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，葛根素聯(lián)用氯沙坦則可以顯著地降低腎性高血壓大鼠MMP-1、TIMP-1的轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達(dá)水平，降低二者蛋白表達(dá)的比值，但其具體的調(diào)控機(jī)制尚不清楚［20］。以自發(fā)性大鼠為模型，外在注射葛根素可以松馳腦部小動脈血管，并增加動脈血管的流動;注射14 d后，葛根素可以擴(kuò)增大鼠的小動脈直徑，將其血壓降低至原來水平;葛根素可以顯著地降低腦部組織的浮腫、缺血和小動脈重構(gòu)情況，增加微血管的密度，推測葛根素可能通過絲裂原活化蛋白激酶p42/44介導(dǎo)的信號途徑改善腦部微循環(huán)來發(fā)揮功能［21］。

1.7 抑制動脈粥樣硬化 與對照組相比較，給藥90 d后，葛根素(中、高劑量)處理的兔子體內(nèi)膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白－膽固醇的含量較低，高密度脂蛋白－膽固醇的含量較高;而增殖細(xì)胞核抗原和血小板生長因子的表達(dá)均維持在較低水平，降低動脈粥樣硬化斑塊的體積，表明葛根素可以抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，同時抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖［22］。丹參和葛根輔助治療高危高血壓病人，可以提高病人體內(nèi)皮依賴性的舒張功能，降低頸動脈內(nèi)膜中層的厚度，但對病人的血壓、心率、肌酐分布等無明顯作用，表明葛根可以改善高危高血壓病人的動脈粥樣硬化的病癥，這與呼海濤等的研究結(jié)果相一致［23－24］。

1.8 抑制黑色素的形成 葛根地上部分的乙醇提取物可以降低B16黑色素瘤細(xì)胞系細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶的活性，其通過2種不同的機(jī)制發(fā)揮抑制作用，一種機(jī)制是通過活化Akt/GSK-3β信號途徑，下調(diào)小丘腦的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而降低酪氨酸酶的活性及酪氨酸相關(guān)蛋白1的表達(dá)量;另外一種機(jī)制是通過抑制α－葡萄糖苷酶的活性，進(jìn)而中斷酪氨酸酶的裝配與成熟，降低酪氨酸酶的含量與活性，可以作為美膚產(chǎn)品的成分使用［25］。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療動脈粥樣硬化 對97例動脈粥樣硬化患者隨機(jī)分成2組，其中對照組進(jìn)行瑞舒伐他汀常規(guī)治療，另外一組進(jìn)行瑞舒伐他汀和葛根通脈飲劑輔助治療，結(jié)果顯示，與對照組相比較，葛根通脈飲劑可以顯著降低患者血清中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和載脂蛋白A的含量，顯著地抑制或消除患者頸動脈內(nèi)膜中動脈粥樣硬化斑塊的大小與體積，證明葛根通脈飲劑具有調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化患者體內(nèi)血脂水平，干預(yù)斑塊發(fā)展的作用，推測其可能是通過參與和調(diào)控NK-κB信號途徑發(fā)揮功能［24］。對65例冠狀動脈硬化性心臟病患者進(jìn)行治療，試驗(yàn)結(jié)果顯示，葛根素聯(lián)合辛伐他汀可以顯著地降低患者血清內(nèi)皮素、心肌耗氧數(shù)，提高NO的含量，表明葛根素聯(lián)合辛伐他汀具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用［26］。

2.2 治療風(fēng)寒感冒 與對照組(口服正柴胡飲沖劑)相比較，葛根湯合劑可以有效地緩解150例風(fēng)寒感冒患者的癥狀，治療有效率為93.33%，血常規(guī)有效率為90.00%，中醫(yī)癥候療效率為93.33%，證明葛根湯合劑能有效地治療感冒病癥［27］。

2.3 治療冠心病 對114例老年冠心病心絞痛患者進(jìn)行治療，與對照組(常規(guī)治療聯(lián)合丹參注射液治療)相比較，葛根素注射液聯(lián)合常規(guī)治療(觀察組)能有效地降低患者對硝酸甘油的使用量，同時降低心肌的耗氧量及血管內(nèi)皮指標(biāo)水平，治療有效率達(dá)90%以上，且無明顯副作用［28］。對58例2型糖尿病并冠心病心絞痛患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，給藥組(低劑量葛根素注射液輔助常規(guī)治療)可以降低患者體內(nèi)膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇的含量，緩解心絞痛病癥及心電圖缺血情況，總有效率為76% ～93%［29］，這與王有龍等的研究結(jié)果相一致［30］。

2.4 治療慢性咽炎 對50例慢性咽炎患者進(jìn)行分組治療，結(jié)果顯示，穴位注射葛根素注射液可以有效地改善患者的病癥，有效率為86.8%，具有良好的臨床效果［31］。

2.5 治療糖尿病 與對照組(常規(guī)治療)相比較，葛根素注射液輔助常規(guī)治療可以顯著地降低早期糖尿病腎病患者(35例)體內(nèi)尿白蛋白的排泄率，降低全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度，治療有效率為85.7%，對糖尿病具有良好的治療效果［32］。而葛根素注射液輔助常規(guī)治療2型糖尿病患者(40例)，可以有效地降低患者體內(nèi)血糖、尿白蛋白、尿總蛋白、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白的含量及血液黏度，提高高密度脂蛋白的含量，表明葛根素注射液對2型糖尿病具有良好的治療效果［33］。

2.6 其他作用 葛根還可以治療其他疾病，如治療骨質(zhì)疏松、保護(hù)神經(jīng)組織、抗腫瘤等［34］。

3 小結(jié)

隨著研究的深入，在野葛異黃酮化合物的藥理作用和臨床應(yīng)用方面的研究取得了較大進(jìn)展，為葛屬異黃酮化合物的開發(fā)和利用提供了理論依據(jù)。但還有一些問題未解決，如葛屬異黃酮化合物作用的生理底物、調(diào)控的分子機(jī)制、新藥物的設(shè)計(jì)與開發(fā)等，這也是今后研究的方向與重點(diǎn)，為野葛異黃酮化合物的綜合開發(fā)與利用開辟更廣闊的前景。

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