海藻甘草反藥組合宜忌條件的實驗研究回顧與評析

修琳琳 鐘贛生 張建美 許皖 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

海藻甘草反藥組合宜忌條件的實驗研究回顧與評析

修琳琳 鐘贛生 張建美 許皖 郭巖松 柳海艷 歐麗娜 趙桐 劉佳 王思睿

利用中國知網、萬方、維普、PubMed數據庫,系統檢索1949年以來關于“十八反”中海藻甘草反藥組合同用的研究文獻,檢索過程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實驗研究方面的文章,總結歸納海藻甘草反藥組合配伍使用的適宜和禁忌條件。初步認為海藻與甘草1∶1、1∶2、1∶3配伍為適宜條件,海藻與甘草3∶1比例以及大于3∶1比例配伍為禁忌條件,并且隨著海藻劑量增加,毒性增強。應用于特定病理模型下的海藻玉壺湯中,為海藻甘草配伍適宜條件。現有文獻顯示,短時間給藥為配伍適宜條件;腹腔注射以及長時間給藥為配伍禁忌條件。而煎煮方法、不同品種方面的研究較少,很難從少量的實驗中總結歸納出宜忌條件。因此海藻甘草能否同用不能一概而論,而是受到不同條件的限制。今后應當進一步開展不同品種的藥用海藻與甘草配伍的宜忌條件研究,增加多條件、多層次交叉研究,完善海藻甘草反藥組合配伍的宜忌條件,以期為臨床安全用藥提供重要的實驗依據。

十八反; 海藻; 甘草; 反藥組合; 宜忌條件

海藻與甘草相反,屬于十八反反藥組合之一。陶弘景所著的《本草經集注》對十八反藥物有詳細記載。使用反藥組合,可能產生毒副作用,甚至危及生命[1]。然而,反藥組合能否配伍使用,也是存在頗多爭議,近年來,有關海藻甘草這一反藥組合的實驗研究較多,如毒理研究、藥理研究、作用機制研究等。其研究思路及方法不同,實驗結果也不盡相同,至今尚未形成較為統一的結論。上述實驗表明,反藥組合能否同用,需要在特定條件下研究確定。為此,本文利用中國知網、萬方、維普、PubMed數據庫,系統檢索1949年以來關于“十八反”中海藻甘草反藥組合同用的研究文獻,檢索文章的過程中剔除綜述及臨床研究類文章,選取實驗研究方面的文章,總結歸納海藻甘草反藥組合配伍使用的適宜和禁忌條件,以期為今后的研究提供參考。

1 海藻甘草反藥組合不同劑量配伍對藥效/毒性的影響

中藥的配伍有君臣佐使,藥物劑量不同,在組方中的作用不同,對藥效有不同的影響,可能會改變藥物的藥效、作用方向及毒性作用,甚至會起到相反的作用[2]。因此海藻甘草不同劑量配伍,對其藥效或毒性的影響值得研究。

海藻甘草不同劑量配伍對藥效或毒性的不同影響,可能是由于兩藥不同劑量配伍后的成分不同所致。陳希琛[3]發現甘草酸的助溶作用使與其配伍的藥物有效成份溶出增加,劉穎等[4]檢測海藻與甘草不同劑量配伍(其中甘草藥材粉末1 g,海藻藥材粉末分別為3、2、1、0.5、0.33、0 g)共煎液中主要化學成分甘草酸的變化,發現海藻劑量大于甘草時,隨著海藻含量的降低,甘草酸含量降低;而海藻劑量小于甘草時,隨著海藻含量的降低,甘草酸含量增加,并且溶液中總多糖含量減少,說明海藻甘草反藥組合以不同劑量配伍后會影響海藻多糖及甘草酸的含量,即導致配伍后的成分變化,從而可能影響其藥效或毒性。

海藻甘草配伍,甘草用量不同,對其配伍后毒性影響不同。丁選勝等[5]等觀察不同劑量濃度海藻與甘草配伍后的水提物對肝臟毒性的影響,發現低劑量濃度甘草水煎液組(每毫升含生藥0.0025 g)未見肝毒性,而高劑量濃度組(每毫升含生藥0.01 g)有肝毒性。范碧亭[6]研究認為,海藻與甘草配伍使用,如甘草用量增大,毒性也隨之增大。甘草伍用劑量小,對毒性并無影響,隨著甘草伍用劑量增加,其毒性增強[7]。以上研究說明,海藻甘草反藥組合配伍時的毒性作用與甘草伍用劑量有關,劑量加大,毒性隨之增強,即毒性增強是相對的,一般小量的適量配伍對毒性影響很小。

海藻甘草配伍,海藻用量不同,也會影響配伍后毒性。對海藻甘草HPLC指紋圖譜研究發現,不同劑量的海藻與甘草配伍,甘草指紋圖譜中21個共有峰的峰面積會因加入海藻量的變化而不同程度發生改變,但研究中沒有發現新物質的色譜峰[8]。不同劑量海藻與甘草配伍對小鼠的急性毒性試驗結果顯示,海藻劑量為臨床最大用量的11.6倍時,開始出現毒性反應,小鼠半數致死量(median lethal dose,LD50)值為臨床最大用量15.6倍,根據毒性分級為小毒[9]。

同時,二者配伍不同劑量的變化會導致海藻玉壺湯毒性和藥代動力學特征改變,隨著海藻劑量增大,整個藥方的毒性增強,不僅顯著影響了藥物的吸收速率和吸收程度,也極大的改變了藥物在體內的分布和消除[10]。提示海藻與甘草反藥組合的毒性,與海藻劑量密切相關。

由上,隨著海藻與甘草配伍劑量不同,會影響海藻多糖及甘草酸的含量,即導致配伍后的有效成分變化,從而可能影響其藥效或毒性。要發揮療效或減輕毒性,首先要注意反藥組合配伍的不同劑量。其毒性作用與劑量有關,海藻或甘草的劑量加大,毒性隨之增強,即毒性增強是相對的,一般小量的適量配伍對毒性影響很小。初步認為,海藻劑量為藥典規定最大劑量的11.6倍為禁忌條件。

2 海藻甘草反藥組合不同比例配伍對藥效/毒性的影響

中藥配伍使用過程中,除了劑量配伍,還有比例配伍。著名醫家岳美中有言:“不理解組方的原意,不掌握藥物的配伍和用量上的精巧之處,就是原則不明,失去了原則性,則談不上靈活性。”[11]如黃連與吳茱萸配伍,比例不同,功效主治亦不同:左金丸(黃連:吳茱萸比例為6∶1),主治胃實熱證;甘露散(黃連:吳茱萸比例為2∶1),主治暑氣證;反左金丸(黃連:吳茱萸比例為1∶6),主治胃寒證[12]。大量實驗研究表明,海藻甘草反藥組合配伍比例不同,對藥效或毒性影響也不同。

在某些配伍比例情況下,二者配伍產生毒性,甚至隨著比例變化毒性增強。何敏等[10]研究發現,海藻玉壺湯毒性和藥代動力學特征會隨著海藻與甘草配伍比例變化而變化,海藻與甘草配伍比例為3∶1時,藥時曲線下面積明顯減小,吸收半衰期、表觀容積和達峰時間清除率均明顯增大,平均滯留時間延長,提示毒性增強,不僅顯著影響藥物的吸收速率和吸收程度,也改變了藥物在體內的分布和消除。顏輝等[13]觀察海藻與甘草不同比例(1∶1、2∶1、3∶1)配伍對大鼠的毒性作用,發現海藻與甘草配伍對大鼠血液系統、肝功能、心肌酶、腎功能、肝藥酶產生的影響與配伍比例密切相關。海藻甘草1∶3配伍時白細胞上升超出正常,提示可能對造血功能產生了一定的毒性;肌酸激酶和尿素氮水平均上升但未超出正常水平,提示對心肌、腎功能有一定的影響,可能產生毒性作用。

適當配伍比例情況下,二者配伍毒性減輕,甚至未見明顯毒性。海藻與甘草不同比例配伍(3∶1、2∶1、1∶1、0.5∶1、0.33∶1)后對大鼠離體肝臟毒性的實驗證明,海藻甘草1∶1合煎組未見對肝細胞有損傷,其余比例合煎及單煎后混合液對肝細胞均有損傷[5]。二者1∶1配比時,顯示出降低肝臟組織中丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量及提高肝臟組織谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSHPx)活性的作用效應,提示其可通過維持組織氧化—抗氧化能力的平衡達到肝臟保護作用[14]。海藻與甘草4∶1配伍應用比海藻甘草2∶1比例配伍應用對肝臟的損傷作用更強,同時肝臟組織過氧化程度更明顯,而抗氧化能力更低,提示二者配伍出現的肝臟功能損害,可能與肝臟組織中氧化—抗氧化平衡的紊亂相關[15]。李安域等[16]采用灌胃給藥方式觀察海藻甘草3種比例(1∶1、2∶1、1∶2)及單味藥對急性肝損傷家兔的不同影響,病理結果顯示各組配伍對肝、腎組織損傷較單味海藻組輕,由此認為二者合用并非絕對配伍禁忌。

葉敏等[17]觀察海藻甘草不同比例配伍組別水煎液對CCl4致急性肝損傷小鼠轉氨酶的影響,結果海藻與甘草以1∶1和1∶3配伍合用對急性肝損傷有一定的保護作用,有治療效能,而不適宜的比例配伍合用可能表現在影響某些治療效能上。許立等[18]研究了海藻、甘草煎劑以不同比例配伍對小鼠肝藥酶的影響,結果表明,二者配伍比例為3∶1和1∶3時能顯著提高小鼠肝勻漿細胞色素P450酶含量,對肝藥酶有誘導作用。

觀察海藻甘草不同比例配伍合煎液對甲狀腺腫大動物甲狀腺功能和形態的影響,發現海藻甘草配伍在治療甲狀腺腫大上具有一定療效,二者1∶2配伍時可以改善甲狀腺細胞的功能和形態[19]。其作用機理可能與誘導甲狀腺中凋亡誘導基因Fas與B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達有關。在正常情況下,Fas在甲狀腺細胞內轉導死亡信號,可以誘導甲狀腺細胞調亡。Bcl-2是一種可以阻斷多種因素引起細胞調亡的跨膜蛋白。模型組中Fas的表達減少,Bcl-2的表達增加,導致甲狀腺細胞增殖。而海藻甘草1∶1與1∶2組則表現出Fas的表達增加,Bcl-2的表達減少的現象[20]。

丁選勝等[21]通過實驗觀察發現海藻甘草合煎液和單煎后的混合液能降低丙硫氧嘧啶所致甲狀腺腫大動物的甲狀腺指數,以1∶1合煎組配伍效果最為顯著。丁選勝等[22]在觀察海藻甘草對丙基硫氧嘧啶致甲狀腺腫大鼠模型的甲狀腺激素及其抗體影響的實驗中發現,海藻、海藻甘草合煎液及單煎后混合液均可降低甲狀腺微粒體抗體(thyroid microsomal antibody,TM)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin,TG)的含量,其中TM降低的幅度大于TG,以海藻與甘草比例為1∶1合煎時最明顯,合煎液對甲狀腺激素無顯著影響。

由上述實驗可知,海藻與甘草配伍能降低丙硫氧嘧啶所致甲狀腺腫大動物的甲狀腺指數,配伍比例為1∶1時最為顯著,二者1∶2配伍時可以改善甲狀腺細胞的功能和形態。

綜合上述實驗初步認為,海藻與甘草反藥組合以不同比例配伍,對其藥效和毒性產生的影響不同。其中,初步認為海藻與甘草1∶1、1∶2、1∶3比例配伍為適宜條件,對急性肝損傷有一定的保護作用,且對肝藥酶有誘導作用,還可治療甲狀腺腫大。海藻與甘草3∶1比例以及大于3∶1比例配伍為禁忌條件,藥物在體內滯留時間延長,可能產生心肝腎毒性,并且隨著海藻劑量增加,毒性增強。

3 海藻甘草不同煎煮方法對藥效/毒性的影響

中藥復方的煎煮方法不同,會影響藥效或毒性。《醫學源流論》有言:“煎藥之法,最宜深講,藥之效不效,全在乎此。”海藻甘草反藥組合配伍中,多集中于分煎與合煎的實驗研究。

金恩波等[7]進行急性毒性實驗比較海藻甘草不同煎煮方法的毒性,結果表明海藻與甘草合煎組LD50比其單藥對照組相應下降,毒性增強。孫亞彬等[23]使用垂直型擴散池技術研究海藻與甘草配伍對空腸腸黏膜多藥耐藥蛋白P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的影響。結果表明,二者合用對P-gp產生一定的抑制作用,即合煎液較單煎液在體內吸收增加,甘草苷(黃酮類成分)在海藻甘草合煎液中含量顯著低于甘草單味藥[24]。

丁選勝等[21-22]在對實驗性大鼠甲狀腺腫的影響的實驗中,發現海藻甘草合煎液和單煎后混合液對丙基硫氧嘧啶所致甲狀腺腫有治療作用,合煎液的作用大于單煎后混合液。在對大鼠離體肝臟毒性的實驗中證明,單煎后混合液對肝細胞有損傷,且隨海藻含量增加毒性增強。丁選勝等[25]研究海藻與甘草單煎劑,兩者單煎后及單煎后混合液均未能提高小鼠肝勻漿中細胞色素 P450 (cytochromeP450,CYP450)酶含量。海藻、甘草分煎后混合與合煎對藥物的代謝有不同影響,分煎后混合3個配伍比例對肝藥酶含量均無影響,合煎則能明顯提高小鼠肝藥酶的含量[19]。

袁永久等[26]以大型蚤為受試生物,采用靜水試驗法評價了五種中草藥的單獨與相互配伍后藥物的毒性效應,結果表明海藻與甘草配伍后對大型蚤的毒性較單獨用藥時均增強。

黃文權等[27-28]對海藻與甘草配伍進行實驗研究發現,配伍藥物組對實驗動物各系統的損害及對臟器組織、血管、肝功能、心肌酶譜等的影響較海藻或甘草單味藥組增強。

綜合上述實驗可知,初步認為,海藻與甘草分煎后混合與合煎對藥物代謝影響不同,合煎后對甲狀腺腫的治療作用增強,且能提高肝藥酶含量,同時,由于體內吸收增加,急性毒性實驗中,合煎后毒性較單煎強。

4 海藻甘草不同給藥途徑對藥效/毒性的影響

海藻甘草不同給藥途徑對藥效影響方面的實驗研究的報道較少。楊致禮等[29]的實驗結果顯示,海藻與甘草等量(按大鼠體質量5 g/kg)配伍,其煎劑、水浸劑灌服小鼠后觀察72小時無死亡,改用腹腔注射,24小時內死亡率為100%,口服用藥比注射用藥安全。

初步認為,在海藻甘草反藥組合給藥途徑方面,腹腔注射是禁忌條件,由于這方面研究較少,目前尚不能得出結論,需要更多的實驗支持。

5 海藻甘草不同給藥時間對藥效/毒性的影響

徐芝秀等[30-32]研究表明從酶活性和基因水平對甘草與海藻合用對細胞色素P450亞酶2E1(cytochromeP450 2E1,CYP2E1)的作用進行了探討研究,結果表明:海藻與甘草合用誘導了CYP2E1的酶活性。甘草與海藻同時服用尤其是長期服用時,由于對細胞色素 P450亞酶 3A(cytochromeP450 3A, CYP3A)有誘導作用而可能改變某些藥物和內源性物質的代謝進而影響其中某些成分的代謝,產生藥物相互作用甚至產生不良反應。

海藻與甘草不同比例配伍后對大鼠離體肝臟毒性的實驗證明,甘草水煎液高濃度長時間會造成肝臟損傷。海藻水提液能導致肝細胞損傷,與濃度和時間呈依賴關系[33]。

由上述實驗,甘草短時間給藥,不會造成肝臟損傷,海藻甘草對肝細胞的損傷隨著時間增長而加重。即海藻甘草給藥時間方面,短時間給藥是適宜條件,長時間給藥是禁忌條件。不過,這方面研究較少,目前尚不能得出結論,需要更多的實驗支持。

6 海藻甘草配伍應用于復方海藻玉壺湯

海藻甘草臨床多應用于復方海藻玉壺湯中,海藻玉壺湯為治療氣滯痰凝癭瘤代表方,主要用來治療甲狀腺腫大。20世紀80～90年代高曉山等[34-35]就十八反藥對對病理狀態下機體的反應進行了一系列研究,針對不同藥對采用了一種或多種病理模型動物,并與正常動物進行比對。這些研究結果認為:“只有個別十八反組對,經口給藥對健康動物和病理模型動物顯示一定程度的毒性增強;大多數十八反組對,只在特定的病理條件下顯示不同程度的毒性增強或不利于治療的效應。”“十八反各個配伍組對不一定都顯示不良影響,對于特定的病理模型、特定的病種,有的配伍組對可能有較好的療效。”所以近幾年,海藻甘草反藥組合在復方海藻玉壺湯中,應用于甲狀腺腫大等特定病理模型的實驗較多。

高天舒等[36]復制碘缺乏致甲狀腺腫模型,給予相同碘含量的海藻玉壺湯組和碘過量組,在相同的治療時間28天,都出現甲狀腺功能亢進癥,但海藻玉壺湯組的血清三碘甲腺原氨酸(3,5,3＇-triiodothyronine,T3)升高和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)下降的幅度均小于碘過量組,甲狀腺腫的恢復也明顯好于碘過量組。

有研究表明海藻玉壺湯能顯著抑制實驗性自身免疫甲狀腺炎大鼠血清的甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TgAb),甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb),T3和T4水平,降低甲狀腺組織損害。方中的海藻和甘草可能起到免疫調節的作用,除去兩者之一,效果明顯降低[37]。

高天舒等[38]從抗氧化應激角度比較海藻玉壺湯及其拆方對碘缺乏甲狀腺腫的干預機制,發現海藻玉壺湯原方較其拆方抗氧化能力更強,可使甲狀腺腫恢復完全,并且未造成甲狀腺細胞損傷。海藻甘草配伍應用可作為甲狀腺激素的短期替代或不能耐受激素者療法[39]。

宋霄宏等[40]研究海藻玉壺湯中海藻甘草不同比例配伍及其加減方對橋本氏甲狀腺炎大鼠的肝腎功能以及形態的影響,結果表明在海藻玉壺湯中,海藻和甘草兩者配伍使用沒有明顯的毒副作用,有相反相成的作用;劉云翔等[41]探討海藻玉壺湯中海藻甘草反藥組合對大鼠肝腎功能的影響,結果對大鼠肝腎功能無明顯影響;李怡文等[42]的實驗結果顯示:含海藻、甘草這對反藥組合的復方海藻玉壺湯應用于甲狀腺腫大病理模型,在肝臟系統未發現明顯的毒副作用,不過還需要進行不同劑量、不同炮制品種的進一步研究方能得出可靠結論。

綜合上述實驗,含有海藻甘草反藥組合的海藻玉壺湯應用于特定病理模型中,尚未觀察到明顯的毒副作用;而且其抗氧化能力增強,可治療甲狀腺腫,降低甲狀腺組織損害;海藻甘草二者配伍協調,可能起到調節免疫的作用。因此,初步認為,應用于特定病理模型下的海藻玉壺湯中,為海藻甘草配伍適宜條件。

7 總結

反藥組合的使用,歷來存在爭議,臨床中為了規避風險,反藥的使用受到很大限制。然而海藻甘草反藥組合治療甲狀腺腫大等疾病的效果有目共睹,因此,探討海藻甘草反藥組合使用的宜忌條件,對于指導臨床安全有效用藥,非常有必要。

綜上所述,海藻甘草配伍的藥效和毒性受配伍劑量、配伍比例、煎煮方法、給藥途徑、給藥時間等多方面因素的影響。其中配伍劑量、配伍比例方面的研究較多,初步認為海藻劑量為藥典規定最大劑量的11.6倍為禁忌條件,海藻與甘草1∶1、1∶2、1∶3配伍為適宜條件,對急性肝損傷有一定的保護作用,且對肝藥酶有誘導作用,還可治療甲狀腺腫大。海藻與甘草3∶1比例以及大于3∶1比例配伍為禁忌條件,并且隨著海藻劑量增加,毒性增強。海藻甘草合煎后體內吸收增加,應用于特定病理模型下的海藻玉壺湯中,為海藻甘草配伍適宜條件。而給藥途徑、給藥時間方面的研究較少,暫時無法總結歸納出宜忌條件。另外海藻除羊棲菜和海蒿子兩種外,還有多種馬尾藻屬植物在一些地區也作為藥用海藻使用,需要進一步開展不同品種的藥用海藻與甘草配伍的宜忌條件研究。目前的實驗研究多較為局限,在今后的研究中,增加多條件、多層次交叉研究,完善海藻甘草反藥組合配伍的宜忌條件,以期為臨床安全用藥提供重要的實驗依據。

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[40] 宋霄宏,昝日增,王芳.海藻玉壺湯加減方中不同比例海藻甘草配伍對橋本氏甲狀腺炎大鼠肝腎功能及病理形態的影響[J].中華中醫藥學刊,2008,26(4):801-803.

[41] 劉云翔,鐘贛生,柳海艷,等.臨床劑量下海藻玉壺湯加減海藻甘草反藥組合對大鼠肝腎功能的影響[J].北京中醫藥大學學報,2014,37(7):490-495.

[42] 李怡文,鐘贛生,柳海艷,等.基于均勻設計的海藻玉壺湯中海藻與甘草不同比例配伍對甲狀腺腫大大鼠模型肝臟功能及病理形態的影響[J].中華中醫藥雜志(原中國醫藥學報), 2013,28(5):1295-1300.

Review on the experimental studies of suitable and contraindicant conditions of Chinese medicine antagonism compatibility sargassum and glycyrrhiza

XIU Lin-lin,ZHONGGan-sheng,ZHANG Jian-mei,et al. School of Basic Medical Sciences,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

ZHONGGan-sheng,E-mail:zhonggansheng@sohu.com

This article summarized the suitable conditions and contraindicant conditions ofantagonism compatibility sargassum and glycyrrhiza from the selected experimental research articles by searching“Sargassum and Radix Glycyrrhizae compatibility of Chinesemedicine Eighteen antagonism”from Wan Fang,CNKI,and VIP database since 1949.The efficacy and toxicity of the anti-drug combination are affected bymany conditions,including proportion,dose,extractingmanner,prepared varieties and route of administration.We can concluded from literatures that it's suitable when the ratios of sargassum and glycyrrhiza are 1∶1,1∶2 or 1∶3;while the contraindicant conditions are when the ratios are 3∶1 or higher than 3∶1,or injecting intraperitoneally for a long time.Therefore,whether sargassum and glycyrrhizae can be used together or not is affected by different conditions.In the future,we canmakemore researches on it to enrich suitable and contraindicant conditions for sargassum and glycyrrhiza compatibility.

Eighteen antagonisms; Sargassum; Glycyrrhiza; Antagonism compatibility; Suitable and contraindicant conditions

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.004

2015-05-10)

(本文編輯:董歷華)

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)(2011CB505300、2011CB505306)

100029 北京中醫藥大學基礎醫學院[修琳琳(博士研究生)、張建美(碩士研究生)、許皖(碩士研究生)、郭巖松(碩士研究生)、趙桐(碩士研究生)、劉佳(碩士研究生)、王思睿(碩士研究生)、鐘贛生、柳海艷、歐麗娜]

修琳琳(1985-),女,2014級在讀博士研究生。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:xiulinlin525 @sina.com

鐘贛生(1961-),碩士,教授,博士生導師。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:zhonggansheng@ sohu.com