健脾祛痰化瘀法防治動脈粥樣硬化的臨床研究進展

楊祎 司曉雪 邵楚茜 陳陽 趙丹玉 賈連群

動脈粥樣硬化(atherosclorosis，AS) 是心肌梗死，缺血性中風和周圍血管病等一系列疾病的潛在病因［1］，大量實驗表明，AS 的基本病理過程與血脂代謝異常、慢性炎癥、氧化應激和血管內皮功能紊亂密切相關。中醫認為，脾虛失運所導致的膏脂轉輸障礙，基本等同于現代醫學中的高脂血癥［2］。由于現代人飲食失節以及工作強度大，許多患者先發展成脾虛，進而痰濁與瘀血相互搏結，故可將脾虛痰濁血瘀視為AS 的中醫基本病機之一。古人強調，善治痰者，必須結合理脾等“治本”之法，以健脾滲濕化痰，杜絕生痰之源［3］。本文從AS 病理過程著重闡述了健脾祛痰化瘀法防治AS 的現代中醫學研究進展。

筆者以健脾祛痰化瘀為關鍵詞，搜索了中國知網、萬方、維普等，明確提出此治法的臨床試驗較少。并且目前關于健脾祛痰化瘀法與祛痰化瘀法的區別仍不是十分明確，故決定以含有健脾中藥(至少含有茯苓或白術中的一味) 的祛痰化瘀方劑，和明確提出此法的方劑為關鍵詞進行檢索。古代經方加味溫膽湯、加味小陷胸湯、半夏白術天麻湯合丹參飲，以及中成藥化痰活血方、丹簍片、化痰祛瘀解毒方、痰瘀同治方等，均含有如茯苓、白術、瓜蔞、半夏、丹參、川芎等中藥，其中茯苓、白術以健脾化濕，瓜蔞、半夏以理氣豁痰，丹參、川芎以活血化瘀，共奏健脾祛痰化瘀之效，以防治AS。

1 健脾祛瘀化痰法降血脂研究

大量流行病學研究早已證實血清總膽固醇(total cholesterol，TC) 升高，甘油三酯(triglyceride，TG)升高分別是冠心病的獨立危險因素，高膽固醇血癥［特別是高低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL) 血癥］患者血清中LDL 的主要成分通常是小或致密的LDL 微粒，較易穿透動脈內膜，因而具有極強的致AS 作用［4］。高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL) 可參與TC 的逆向轉運而發揮抗AS 的重要作用。

1.1 部分臨床研究肯定其降脂作用

有研究表明［5］，丹簍片結合西醫基礎治療可顯著降低穩定性心絞痛患者TC，TG，LDL 水平，其結論提示:此類方劑有一定的降LDL、TC、TG 作用。彭彩亮［6］的研究中納入80 例穩定勞力型心絞痛患者，A 組予芪蛭膠囊合西醫基礎治療，B 組予丹簍片合西醫基礎治療。一個月后，發現芪蛭膠囊與丹簍片均可降低血清LDL、TC、TG 水平，降脂效果相當(P＞0.01) 。

韓為民［7］的研究中納入87 例2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM) 合并高脂血癥的患者。治療組給予健脾化痰活血中藥，降糖藥與降脂藥(阿托伐他汀10 mg)，3 個月后，TC，TG，HDL，LDL 總體改善，癥狀改善臨床療效達95.56%，提示健脾化痰祛瘀中藥合并二甲雙胍與阿托伐他汀在改善癥狀和全面調脂方面(降TC、TG、LDL，升高HDL) 優于單純西藥。劉婷等［8］的臨床隨機對照實驗(random controlled trial，RCT) 納入90 名冠心病穩定性心絞痛合并高脂血癥(痰瘀互結證) 患者，結果提示:半夏白術天麻湯和丹參飲可全面調脂，在降低TC、TG方面優于20 mg 阿托伐他汀(P ＜0.05) 。另有研究［9］納入30 例冠心病合并血脂異常患者，結果示健脾化痰通脈方具有良好的全面調脂作用，效果與20 mg辛伐他汀接近，并且療效穩定，隨用藥時間延長而療效漸顯。李知玉等［10］應用此法治療慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝，6 個月后，患者的血脂水平亦得到全面改善。

另有報道稱［11］，二陳湯合桃紅四物湯可顯著降低酒精性股骨頭壞死患者血清TC、LDL，并且提高HDL 水平，但是對于TG 無顯著影響。

1.2 部分研究認為此法降脂作用不明顯

馬鸞雅等［12］的研究中納入21 例高脂血癥患者和46 例健康者，對照組10 例(二陳湯合丹參)，治療組11 例(二陳湯合丹參+黃連6 g) 。經過4 周治療后，對照組患者的血清TC、TG 較之前有所降低，但是自身比較沒有統計學意義(P＞0.05)，提示二陳湯合丹參并沒有降低TC、TG 的作用，得到了與之前大部分試驗截然不同的結論。

1.3 試驗設計中對比法的評價

筆者綜合目前的臨床試驗，發現主要有3 種設計方式:單純西藥組與單純中藥組對比;中西醫結合組與單純西藥組對比;中西醫結合組與中西醫結合組對比(中藥不同) 。第一種方法的優勢在于，參照西藥的治療效果可大體了解中藥的療效，由于中藥的研究目前缺少全球范圍內的多中心大樣本試驗，所以可借助西藥的研究成果來補充這一部分的空白。但是劣勢在于此方法的應用受到倫理的限制，不便于廣泛開展。第二種方法的優勢在于可得出中西醫結合治療的優勢，可為臨床用藥提供廣泛的證據支持，但對于中藥的自我優勢則說明不足。第三種方法只適用于兩種中藥的對比，但是鑒于中藥循證醫學證據尚不足，此種方法的意義仍需要深入探討。

1.4 血脂研究中存在的問題

關于健脾祛痰化瘀法防治AS 的研究中，血脂研究最為廣泛，其原因首先為血脂檢測的廣泛性和方便性，其次是此治法主要為健脾祛痰，與中醫將西醫的血脂視為膏脂的主流學術思想相一致。首先，以上試驗的共同點是此類方劑均可廣泛降低患者血清TC 和TG 水平(除外陰性結果)，但是對于LDL 與HDL 的影響卻各有不同，究其原因是方劑組成的差異所致? 抑或是其他原因? 若是某些藥物對HDL 和LDL 有如此重要的調節作用，此方面的研究將有廣泛的實用前景。其次，部分試驗中設立他汀類降脂藥作為陽性對照組，有些試驗設置低強度劑量，有些設置高強度劑量。在臨床中，需根據患者的危險因素與合并癥情況，選擇合適患者的劑量，所以此處是否有些不妥，仍有待深入研究。

根據美國內分泌協會2012年發布的關于高TG血癥防治指南［13］，針對輕中度的高甘油三酯血癥(2.25 mmol/L＞TG＞1.7 mmol/L)，將改變生活方式定為首位防治原則。由于重度和極重度的高TG血癥者患急性胰腺炎的風險極度升高，此時推薦使用貝特類藥物進行治療和干預。上述試驗中納入的受試者TG 水平屬于輕中度升高，生活方式和飲食習慣對其有極大影響，但是極少試驗中對患者的生活方式和飲食習慣進行規范，所以結論可能會產生一定的偏倚。

2 健脾祛瘀化痰法對免疫炎癥的影響

2.1 C 反應蛋白(C-reactive protein，CRP)

一系列前瞻性研究顯示，CRP 水平升高與急性冠脈事件，中風和周圍血管疾病呈正相關，可顯著增加患病的風險［1］。并通過誘導細胞因子(ⅠL-6、ⅠL-1α、ⅠL-1β 等) 表達，增強血管的炎癥反應等。

黃雯暉［14］的試驗納入150 例T2DM 患者，只服用川芎瓜蔞通脈方的98 名患者，14 天后血清CRP水平下降，且與西醫治療組無統計學差異(P＞0.05)，提示川芎瓜蔞通脈方具有與西醫基礎治療相當的降低CRP 作用。吉金容等［15］研究了健脾化痰祛瘀中藥對穩定型心絞痛患者血清的CRP的影響，中西醫結合組的CRP 下降幅度高于單純西藥組(P ＜0.05) 。毛威［16］和劉婷等［8］的試驗應用了基于相同治法的不同的方劑，試驗結果與吉金榮基本一致。以上試驗提示健脾化痰祛瘀方劑合西醫基礎治療能取得良好的降低CRP 的效果，且優于單純西醫治療。第一個試驗說明了某方劑具有與西醫基礎治療相當的降低CRP 作用，后2 個試驗說明中西醫結合治療的效果優于單純西醫治療。中藥和西藥同時應用是否產生了協同作用，還是單純的累加作用，并沒有相關的文獻研究。

針對血清CRP 含量較低的患者，通常用超敏C反應蛋白來反映患者體內的炎癥情況，其輕度升高可一定程度上預測穩定性心絞痛患者冠脈時間發生的危險增加。有研究表明［17］，丹簍片結合西醫基礎治療組在炎癥指標超敏C 反應蛋白改善方面顯著優于單純西醫治療組，故而提示丹蔞片可抑制炎癥反應。

2.2 過氧化物酶增殖物激活受體γ(peroxisome pro-liferater-activated receptor γ，PPARγ)

PPARγ 的mTNA 共有4 種表達形式，其中PPARγ3 在巨噬細胞和T 淋巴細胞中可大量表達，并可通過抑制AP-1 介導的信號通路和NF-KB 信號途徑等發揮抗炎作用;抑制TGF/Smad 信號途徑來抑制細胞因子和生長因子，從而抑制血管內皮細胞的增殖和遷移等［18］。

戴金［19］發現服用痰瘀同治顆粒的冠心病痰瘀互結心絞痛患者血清中PPARγ 的含量，顯著高于對照組患者(P ＜0.01)，從而得出痰瘀同治顆?？赏ㄟ^提高PPARγ 蛋白表達的途徑，抑制泡沫細胞的生成而產生抗AS 的作用。

2.3 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)

MMP 存在于一切組織和細胞中，主要由白細胞和造血微環境中的基質細胞分泌，在炎癥形成過程中，表達含量會有所上升，巨噬細胞表面有MMP-2、9 及TⅠMP-1、2 的表達，尤以MMP-9、TⅠMP-2 表達較強，可結合在內皮細胞的表面，趨化單核細胞。

有研究［20］發現化痰祛瘀湯能夠顯著降低急性缺血性中風患者腦組織缺血后MMP-9 的表達(P ＜0.01)，減輕腦組織的炎癥損傷。筆者經檢索發現，近5年此類文章極少。

2.4 單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)

內皮細胞表達的趨化因子如MCP-1，與單核細胞趨化蛋白配體受體多表達在循環血液中的白細胞表面相結合，趨化單核巨噬細胞向血管壁內移動，同時也可激活有絲分裂原激活蛋白激酶而產生級聯反應，繼而通過一系列反應導致斑塊不穩定［21］。

蔣文靜等［22］用益氣養陰，祛痰化瘀湯藥結合西藥治療T2DM 患者，2 個月后65 名患者血清MCP-1水平明顯降低，優于單純西藥治療，從而表明此法可降低或減輕糖尿病血管AS 的發生。另有研究發現［16］31 名冠心病痰瘀互結證患者服用痰瘀同治顆粒和西醫基礎治療后，血清MCP-1 水平顯著降低(P ＜0.01)，提示健脾祛痰化瘀方劑可能通過降低患者血清MCP-1 的途徑來抑制AS 的進展。

2.5 單核細胞亞群

Auffray 等［23］發現單核細胞亞群之一的——CD16 +Mo(又被稱為炎性亞群)，可高表達細胞因子受體和黏附因子，對血管內皮細胞具有極強的親和力，在炎癥發生時，可通過CX3CR1 與內皮細胞貼近，并分泌MMP-9、CCL-2、ⅠL-6，之后召集活化的T細胞和單核巨噬細胞，并最終導致血管的損傷。

馬雅鑾等［12］發現，高脂血癥痰瘀互阻證患者的外周血單核細胞Mo2a 亞群比例升高，Mo1 表面受體TLR4 的表達顯著降低，而化痰祛瘀中藥無法顯著調節這種失衡狀態，故提示，祛痰化瘀方藥對高脂血癥痰瘀互阻證患者病態的細胞免疫功能無顯著地糾正作用。

2.6 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)

TNF-α 一方面能殺死腫瘤細胞，另一方面能介導炎癥，組織損傷，休克等病理過程，可損傷血管內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷，血栓形成。

方美鳳等［24］發現，34 例風痰瘀阻型急性腦梗死患者發病7 天后血清TNF-α 呈升高趨勢，服用健脾化痰祛瘀中藥21 天后，血清中促炎因子TNF-α降低，提示健脾化痰祛瘀中藥可阻遏急性腦梗死患者的炎癥反應。季聚良［25］發現健脾益氣祛痰化瘀中藥對可顯著降低T2DM 胰島素抵抗者血清中TNF-α 水平(P ＜0.01)，作用效果與4 mg 羅格列酮相當，此類方劑在改善胰島素抵抗的同時，也可能有一定的內皮保護作用。

3 健脾祛痰化瘀法的抗氧化作用

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 已被認為是獨立的危險因素之一，可導致自由基生成，增強LDL的氧化作用，嚴重影響血管內皮及平滑肌的功能。過氧化物脂質(lipid peroxidation，LPO) 的終產物為丙二醛(malondialdehyde，MDA)，MDA 的含量常可反映脂質過氧化的程度，并可間接反映細胞受自由基攻擊的嚴重程度，MDA 水平升高易損傷血管內皮細胞。血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD) 可平衡機體的氧化和抗氧化水平，可清除脂質過氧化物，其血清水平的升高可減輕自由基對組織細胞的攻擊，減少脂質過氧化的形成，從而保護血管內皮細胞，防止AS 的形成。

黃月芳等［26］發現，急性腦梗死患者在西醫治療的基礎上服用化痰通絡湯合牽正散，可顯著降低血清Hcy 水平，且療效優于單純西醫治療組(P ＜0.05)，提示健脾祛痰化瘀方藥結合西醫治療可有效抗炎。另有研究表明［17］，丹簍片益氣祛痰活血的組方可顯著降低痰瘀互阻型冠心病心絞痛患者血漿Hcy 水平，防治AS。

王朝霞等［27］發現祛痰化瘀膠囊可降低痰瘀阻絡型腦梗死患者血清LPO 水平，并提高SOD 活性(P ＜0.01) 。提示該方藥可一定程度上清除腦梗死患者血漿中的自由基，從而減少自由基對腦神經的損害，并且自由基的減少亦可減緩腦動脈AS 的進展，有一定的保護作用。另有研究表明［28］，經益氣活血化痰湯治療后的缺血性中風患者與對照組相比較，血清MDA 水平明顯降低(P ＜0.05)，血清SOD 水平明顯升高(P ＜0.05) 。益氣活血化痰湯不僅可通過降低自由基水平減輕腦缺血損傷并且改善神經功能，患者本身血清水平MDA 降低，SOD升高亦可減輕自由基對血管內皮細胞的攻擊，減慢AS 的進展速度。

4 健脾祛痰化瘀法對NO、ET 的影響

血管張力調節障礙主要由于一氧化氮(nitric oxide，NO) 與內皮素(endothelin，ET) 平衡失調。NO具有:強烈舒張血管，抑制血小板在血管內皮細胞上的黏附聚集［29］，等多種調節作用。而ET-1 可因NO 生物活性的降低而升高，引起血管的收縮，重塑和機能障礙［30］。在炎癥因子、LDL 的刺激下，NOS的表達顯著降低，內皮生成的NO 顯著減少，從而會明顯加速AS 的進程。

葉穗林等［31］發現，同時服用加味溫膽湯和尼群地平片的高血壓患者血清中NO、ET 含量照比治療前有顯著改善(P ＜0.05)，而對照組則未有顯著改善。兩組降壓效果相同(P＞0.05) 。此處提示，加味溫膽湯雖然沒有顯著地降壓效果，但是其調節血管內皮舒張功能可見一斑。另有研究顯示［32］，瓜蔞片結合西醫治療可有效增加代謝綜合征患者血漿NO 水平，并降低ET，可有效地改善了患者的血管內皮功能。

蘇健等［33］的研究從婦科角度證實了此類方劑的確有上述作用:服用健脾活血方藥的脾虛血瘀型子宮腺肌病患者，治療后經血中NO 明顯升高、ET明顯降低，從而調節血管舒縮功能，促使局部受損血管內皮細胞的修復，血管擴張。

5 討論

提倡以健脾為本防治冠心病的大家非鄧鐵濤莫屬。吳廣平等［34］對鄧老治療冠心病的藥物進行了頻數統計和聚類分析，發現主要藥物分別是:黨參、白術、茯苓、甘草、法夏、丹參、竹茹、枳殼等。藥物組成體現鄧老健脾和痰瘀同治相結合的冠心病診療思路。由此，臨床上常以健脾祛痰化瘀法為要治療冠心病和動脈粥樣硬化腦血管疾病，不僅為防治AS 提供了新的治療思路，其可靠的療效充分體現了中醫藥防治AS 的優勢和潛力。并且，經過多位學者的研究發現，基于健脾化痰祛瘀法的中藥方劑，在防治AS 方面，普遍具有多靶點的治療作用:在調節血脂紊亂的同時，兼具有抗炎，抗氧化應激和血管內皮保護作用。諸如此類的研究有力推動了從脾論治AS 的機制研究。除此之外，此類方劑還具有抗血小板聚集［35］和降低紅細胞聚集指數［36］等諸多作用，但是血小板和血流變方面的病理變化，多與血栓和急性冠脈綜合癥的發生相關，故未引用此類文章。

分析眾多資料后發現，關于此法防治AS 的試驗中，主要存在以下幾個問題。首先，眾多RCT 的樣本量偏小(60 ～80 例居多) 影響療效證據的精確度，多為單中心，隨機方法過于簡單并且無匿法，并且大部分的實驗中未設計盲法，亦沒有安慰劑對照，故不能得出確切的藥物療效，因無法排除患者的心理因素對試驗結果的影響而產生偏倚。其次，研究方劑中其他藥物影響因素過多，沒有單純基于健脾祛痰化瘀法防治AS 的臨床隨機對照試驗。超過80%的研究中，所選用方劑的藥物組成超過10 位中藥，其中除了健脾、化痰、祛瘀中藥外，還含有清熱解毒等其他藥物，對實驗結果會產生一定影響。第三，研究重點分布不均一，研究結論不一致。目前，研究重點主要集中在血脂方面，每篇文獻基本都會涉及血脂分析，而對于其他方面的研究則較少，有些指標的文獻僅有1 篇或者2篇。即使關于血脂的研究如此集中，但是基于同法的兩個不同方劑以及兩個組成相似的方劑對于患者的血脂影響不一致。這樣的實驗結論對于分析此治法對血脂的療效有一定的影響。第四，指標測量的局限性。由于臨床試驗中的相關檢查主要集中在血液學檢查，而AS 的病變部位某些指標會特異性升高或降低，單從血液學檢驗并無法得出結論，若是能同步結合動物研究，進行更深層次，更系統性的機理研究，則不失為中醫研究的一大進步。另外，本文所納入的文章一般具有2 個研究重點—中醫癥候積分和生化指標，中醫藥改善癥狀的效果有目共睹，癥狀改善與生化指標改變之間到底是什么關系，仍然有很大空間待后人去挖掘。中醫本身的個體化治療特點和臨床試驗的局限導致了上述問題，在今后的試驗研究中應探索更為適合的實驗設計方案，同時加強療效機理的系統化、深層次的研究勢在必行。

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