液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)在中藥制劑分析中的應(yīng)用進(jìn)展

靳淑敏 韓茹 董振詠 耿文婧 白莉

中藥制劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以中藥為原料，按規(guī)定的處方和方法加工成的一定劑型［1］。由于中藥制劑成分復(fù)雜、多變，專屬、靈敏和準(zhǔn)確的分析方法成為中藥制劑分析的有力工具。液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)(HPLC-MS)選擇性強(qiáng)、靈敏度高、分離能力好，不僅能對(duì)化合物準(zhǔn)確定量，還能提供化合物大量的結(jié)構(gòu)信息，尤其適合于復(fù)雜體系的成分分析，近年在中藥制劑分析領(lǐng)域迅速廣泛應(yīng)用。本文就其在中藥制劑的化學(xué)成分鑒定、化學(xué)成分定量、非法添加化學(xué)藥分析、雜質(zhì)的檢測、真菌毒素的測定以及中藥制劑體內(nèi)成分分析的測定等方面的應(yīng)用情況做一綜述。

1 中藥制劑中化學(xué)成分的鑒定

化學(xué)成分是中藥制劑發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥制劑進(jìn)行藥效及作用機(jī)制深入研究的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的研究方式是對(duì)制劑或藥材進(jìn)行系統(tǒng)提取分離，獲得單一化學(xué)成分，再經(jīng)各種波譜解析手段一一進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，最終確定化學(xué)成分。這種方式繁瑣、費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、目標(biāo)性差，且獲得的成分往往是已知成分。為了提高化學(xué)成分研究的目標(biāo)性和時(shí)效性，兼具色譜分離功能和質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定功能的HPLC-MS成為快速鑒定中藥制劑中化學(xué)成分的重要工具。

目前，HPLC-MS鑒定中藥制劑化學(xué)成分一般有兩種情況:(1)有對(duì)照品的已知成分鑒定;(2)沒有對(duì)照品的已知成分或未知成分鑒定。對(duì)于前者，需要在相同條件下分別對(duì)中藥制劑和對(duì)照品進(jìn)行分析，通過各成分與對(duì)照品保留時(shí)間和質(zhì)譜裂解行為的對(duì)照來確定化學(xué)成分。對(duì)于后者，因未知或沒有對(duì)照品，則需要根據(jù)成分的質(zhì)譜特征來判斷化學(xué)成分的類別，并根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)譜數(shù)據(jù)，結(jié)合其他波譜特征最終推斷其化學(xué)結(jié)構(gòu)。Ye等［2］通過比較對(duì)照品與測定成分的質(zhì)譜特征和保留時(shí)間，采用電噴霧(ESI)HPLC-MS鑒定了六味地黃湯中8種活性成分。Wang等［3］采用HPLC-ESI-MS，并結(jié)合化合物的紫外吸收和熒光光譜特征，鑒定了梔子大黃湯中30種化學(xué)成分，包括17種黃酮、5種蒽醌、2種香豆素和6種環(huán)烯醚萜類化合物，其中1種有對(duì)照品，29種根據(jù)質(zhì)譜特征推斷。

飛行時(shí)間(TOF)質(zhì)譜可以提供分子的準(zhǔn)確分子量，為分子結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確判斷提供了保證，也廣泛用于中藥制劑成分的鑒定。Liang等［4］采用HPLC-TOF鑒定了牛黃解毒丸中11種成分，束艷等［5］對(duì)中藥柔肝膠囊中的化學(xué)成分進(jìn)行定性分析，通過Q-TOF/MS正、負(fù)離子掃描獲得的質(zhì)譜信息，結(jié)合對(duì)照品與相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，共鑒定出19個(gè)化合物。四逆湯是始載于《傷寒論》的名方，譚光國等［6］通過RRLC-TOF/MS定性分析了中其主要化學(xué)成分，在優(yōu)化的分析條件下，通過飛行時(shí)間質(zhì)譜鑒定出34種成分，并對(duì)其藥材來源進(jìn)行了歸屬。

為了能獲得化合物的更多質(zhì)譜信息，多種液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)結(jié)合的多維液質(zhì)聯(lián)用分析模式也逐漸應(yīng)用。TOF質(zhì)譜可通過精確分子量分析篩查從而提供化合物分子式，而離子阱(Ion-Trap)質(zhì)譜則能獲得化合物質(zhì)譜碎片信息。曹陽等［7，8］采用 HPLC/TOF-MS 和液相色譜/離子阱多級(jí)質(zhì)譜HPLC/Ion-Trap MS的多維液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)分別鑒定和篩查了復(fù)方丹參滴丸和六神丸中的多類化學(xué)成分，為復(fù)雜體系的多類別成分分析提供了一種有效、可靠的新模式。

2 中藥制劑化學(xué)成分定量分析

中藥制劑化學(xué)成分常規(guī)定量分析常采用HPLC-紫外檢測(UV)和HPLC-蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)法，這兩種色譜方法具有簡便、經(jīng)濟(jì)和普及性。但是采用這兩種方法定量的前提是必須要達(dá)到被測成分與其他成分在色譜上完全分離，才能保證成分的準(zhǔn)確定量。然而中藥制劑化學(xué)成分較復(fù)雜且結(jié)構(gòu)相近，在眾多化學(xué)成分中分離一種或多種化學(xué)成分，往往以延長色譜分析時(shí)間為代價(jià)，有時(shí)為達(dá)到良好的分離效果，一個(gè)分離周期能長達(dá)1 h。盡管可以采用對(duì)照品比對(duì)保留時(shí)間確定被測成分峰位以及采用二極管陣列檢測器檢測色譜峰純度，但由于二極管陣列檢測器檢測峰純度的功能有限，無法區(qū)分有相似紫外吸收功能團(tuán)的化合物，因此，即使通過很長的色譜分離時(shí)間獲得的表面上看起來的單一色譜峰，實(shí)際并不一定是單一化學(xué)成分，從而給定量分析帶來一定的誤差。HPLC-MS具有很高的選擇性，它采用選擇離子監(jiān)測(SIM)、選擇反應(yīng)監(jiān)測(SRM)和多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)掃描模式，可以在其他成分與被測成分即使同時(shí)從色譜柱上洗脫的情況下，也能選擇性檢測出被測成分;即使被測成分不能與其他成分完全分離，也能準(zhǔn)確被定量，極大提高了檢測的專屬性，避免了長時(shí)間的色譜分離過程，將近1 h的分析周期縮短到十幾分鐘，大大提高了工作效率。另外，HPLC-MS中的質(zhì)譜有強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)鑒定功能，可以對(duì)色譜峰進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)確認(rèn)，因此遠(yuǎn)比常規(guī)的二極管陣列檢測器更能保證色譜峰的純度，從而提高測定的準(zhǔn)確度。基于以上在成分定量上的優(yōu)勢，目前，HPLC-MS在中藥制劑成分定量分析研究領(lǐng)域也廣泛應(yīng)用［9－11］。愈來愈多的研究采用HPLC-MS建立了中藥復(fù)方制劑如滋心陰口服液［12］、連花清瘟膠囊［13］和抗腦衰膠囊［14］中的多種化學(xué)成分同時(shí)測定的方法，為保證這些制劑的質(zhì)量提供了可靠方法。

3 中藥制劑中非法添加化學(xué)藥分析

中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要瑰寶。其常用形式中藥制劑由于不良反應(yīng)小，深受大家歡迎，尤其在常見病、慢性病的治療中廣泛應(yīng)用。但是中藥制劑相對(duì)于化學(xué)藥物而言，大多起效較慢，治療周期較長，因此，為了達(dá)到立竿見影的效果以謀取利益，一些不法分子在純中藥制劑中添加非法化學(xué)藥物。這些化學(xué)藥物往往出現(xiàn)聯(lián)合用藥的安全性問題，給患者的健康構(gòu)成嚴(yán)重危害，甚至是生命危險(xiǎn)。因此，必須對(duì)非法添加藥物進(jìn)行控制。先前采用的方法常為薄層色譜法和HPLCUV法。由于中藥制劑本身成分復(fù)雜，非法添加的化學(xué)藥物量也比較小，這些方法受到自身專屬性和靈敏度的限制而不能有效地檢測非法添加化學(xué)成分。因此，高專屬和高靈敏的HPLC-MS一經(jīng)出現(xiàn)，迅速在該領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

目前，中藥制劑中常添加的非法化學(xué)藥有抗炎和抗組胺類、減肥類、鎮(zhèn)靜催眠類、糖皮質(zhì)激素類、增加性功能類、降糖類和降壓類藥物等。其檢測方法類似于中藥制劑中化學(xué)成分的鑒定，只不過后者比前者在分析對(duì)象上更有目的性。通常采用樣品與預(yù)計(jì)添加成分對(duì)照品的保留時(shí)間和質(zhì)譜圖比對(duì)的方法。采用的質(zhì)譜掃描模式不同，獲得的質(zhì)譜圖也不同。可采用一級(jí)全掃描模式，二級(jí)全掃描模式，SRM掃描模式和MRM掃描模式等。

針對(duì)中藥制劑中非法添加化學(xué)藥成分的問題，眾多研究者建立了一系列快速、準(zhǔn)確、可行的檢測方法。吳勝明等［15］用GC-TOF-MS技術(shù)快速鑒定抗風(fēng)濕痛膠囊中添加的西藥成分;胡青等［16］利用液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用檢測中藥和保健食品中16種非法摻加抗炎類和抗組胺類化學(xué)藥品;曾祥林等［17］利用HPLCMS/MS檢測中藥制劑及保健食品中添加6種減肥藥物;王柯等［18］利用液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用檢測減肥類中藥及保健食品中28種非法摻加藥物;高青等［19］通過LC-MS/MS法檢查中藥制劑及保健食品中非法添加的 16種鎮(zhèn)靜催眠藥物;凌霄等［20］采用LC-MS/MS法鑒定哮喘類中藥制劑中添加的茶堿等化學(xué)藥品;夏瑞等［21］利用液相色譜-質(zhì)譜法同時(shí)鑒別中藥制劑中的15種糖皮質(zhì)激素;左海根等［22］利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定中藥制劑中西地那非的含量;劉福艷等［23］利用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法檢測2種中藥降糖制劑中非法摻入的二甲雙胍、苯乙雙胍、格列吡嗪、格列本脲;高青等［24］對(duì)中藥制劑及保健品中違禁添加降壓藥物的LC-MS/MS定性檢測;李楊杰等［25］建立的液質(zhì)聯(lián)用同時(shí)測定降壓類中成藥和保健食品中非法添加氨氯地平、樂卡地平的定性及定量方法，能夠在10 min內(nèi)快速檢測降壓類保健產(chǎn)品中是否非法添加了上述2種化學(xué)藥物。申國華等［26］建立的液質(zhì)聯(lián)用法可定性及定量測定降糖類中成藥中非法添加國內(nèi)未批準(zhǔn)上市的格列波脲。沈國芳等［27］建立了抗癲癇中成藥中非法添加苯巴比妥和卡馬西平的UPLC-MS/MS檢測方法。于玥等［28］采用薄層色譜法(TLC)進(jìn)行快速篩查，采用高效液相色譜-二極管陣列檢測器法(HPLC-DAD)進(jìn)行初篩以及定量測定，采用LC-MS/MS聯(lián)用進(jìn)行驗(yàn)證建立了中成藥及保健食品中非法添加羅通定(左旋延胡索乙素)的篩查方法。

4 中藥制劑中雜質(zhì)的檢測

中藥制劑成分復(fù)雜，其生產(chǎn)過程既包括對(duì)原料藥的提取、分離、純化、濃縮、干燥等，又包括輔料的加工，任何一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響其安全性和有效性。隨著現(xiàn)代中藥研究的發(fā)展，液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)因其高靈敏度和高專屬性在中藥雜質(zhì)的檢測中逐漸顯示出其優(yōu)越性。

陳啟立等［29］采用LC-MS法測定穿琥寧聚合物的含量，并研究聚合物的性質(zhì)及成因。穿琥寧聚集后極性增加，高溫、高濕、pH值、長滅菌時(shí)間因素均會(huì)使聚合物含量增加，為生產(chǎn)中應(yīng)嚴(yán)格控制溫度、濕度、pH值及滅菌時(shí)間提供了可靠依據(jù)。朱強(qiáng)等［30］采用高效液相色譜光電二極管陣列檢測器串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(HPLCPDA-MS/MS)定性研究梔子藥材、梔子中間體以及熱毒寧注射液的化學(xué)成分。共檢測到梔子藥材20種化學(xué)成分，其中京尼平酸、京尼平龍膽雙糖苷、梔子苷、綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C以及一未知成分共10種化學(xué)成分在熱毒寧注射液生產(chǎn)過程中從梔子藥材經(jīng)梔子中間體轉(zhuǎn)移至熱毒寧注射液中，為熱毒寧注射液生產(chǎn)過程質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

另外，有研究利用液質(zhì)聯(lián)用方法測定中藥制劑成品中輔料蜂蜜的生產(chǎn)中氯霉素殘留量。養(yǎng)蜂人在飼養(yǎng)蜜蜂過程中為預(yù)防感染常常投用價(jià)格低廉的氯霉素，造成蜂蜜中氯霉素殘留，黃紅萍等［31］用氯霉素分子印跡聚合物微球固相萃取柱對(duì)知柏地黃丸中氯霉素進(jìn)行分離和富集，建立了高效液相-電噴霧-串聯(lián)四極桿質(zhì)譜法(HPLC-ESI-MS-MS)測定知柏地黃丸中的殘留微量氯霉素的含量的操作簡便、靈敏、準(zhǔn)確的測定方法，為蜜丸制劑類藥品的質(zhì)量控制提供參考。

5 中藥制劑中真菌毒素的測定

真菌毒素是真菌類產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，具有致癌、致畸和致突變作用，以及細(xì)胞毒性、腎損害、生殖紊亂和免疫抑制等毒性作用。近年來，中藥中存在的真菌毒素越來越受到關(guān)注。中藥采集后如干燥不及時(shí)、運(yùn)輸、貯存不當(dāng)及制備與加工過程中處理不善，均可能受到各種真菌的污染，并產(chǎn)生真菌毒素，危害人們身體健康。因此，建立靈敏、準(zhǔn)確的分析方法檢測中藥中真菌毒素的污染水平顯得尤為重要。

近年來，為測定中藥制劑中的真菌毒素多通過免疫親和凈化樣品，采用HPLC-MS聯(lián)用技術(shù)檢測。韓深等［32］利用免疫親和萃取結(jié)合超高效液相色譜-串聯(lián)四極桿質(zhì)譜技術(shù)(UHPLC-ESI/Q qQ-MS/MS)建立了中成藥烏雞白鳳丸、坤寶丸、京制咳嗽痰喘丸、通玄理肺丸和牛黃清心丸及13種中藥材中5種黃曲霉毒素(B1、B2、G1、G2 和 M1)的提取、分離、確證與定量方法。5種目標(biāo)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液的檢出限(LOD)為0.05～0.3 μg/L。該方法靈敏度高、選擇性和重復(fù)性好、回收率較高、檢測速度快，適用于中成藥及中藥材等復(fù)雜基體中多種黃曲霉毒素的快速分析與篩查;申紅紅等［33］建立同時(shí)測定不同中藥中真菌毒素玉米赤酶烯酮(ZON)和d一玉米赤霉烯醇(d-ZOL)的高效液相色譜法，并采用高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-ESI.MS/MS)對(duì)陽性結(jié)果進(jìn)行確證。ZON和α-ZOL的定量限(S/N=10)分別為 18 μg/kg 和 15 μg/kg。該方法簡便，準(zhǔn)確，適用于中藥中微量真菌毒素ZON和α-ZOL的檢測。

趙孔祥等［34，35］先后對(duì)中藥制劑柴胡滴丸、冬蟲夏草膠囊、藿香正氣液和黃連上清片中伏馬毒素B1等10種真菌毒素和六味地黃丸、金嗓子喉寶、復(fù)方鮮竹瀝液、蛇膽川貝枇杷膏中黃曲霉毒素B1、B2、G1、G2等14個(gè)真菌毒素建立了靈敏，準(zhǔn)確的測定方法。方法的定量限為1～5 μg/kg。加快了檢測速度，降低了中成藥復(fù)雜基體的干擾，方法檢測限滿足了國內(nèi)外中成藥多個(gè)真菌毒素限量控制要求。

6 中藥制劑體內(nèi)成分分析

隨著中藥藥代動(dòng)力學(xué)、中藥代謝組學(xué)、中藥配伍機(jī)制等研究的不斷深入，中藥制劑進(jìn)入體內(nèi)的成分分析成為不可或缺的手段。中藥制劑本身即是一非常復(fù)雜的體系，而進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)代謝或發(fā)生復(fù)雜的相互作用后，其組成會(huì)更加復(fù)雜，而且這些成分在體內(nèi)含量一般很低。如何在如此復(fù)雜的體系中分析中藥制劑體內(nèi)成分，成為中藥能否深入研究的關(guān)鍵。液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)具有速度快、選擇性強(qiáng)、檢測限低、定性和定量能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在體內(nèi)成分分析中具有顯著的優(yōu)勢，因而近年來被廣泛應(yīng)用。

何家樂等［36］運(yùn)用LC-MS對(duì)參附注射液中的人參皂苷和生物堿成分進(jìn)行定性，并且對(duì)參附注射液中主要成分在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程進(jìn)行研究。該方法簡便、靈敏、特異，適用于血清中6種人參皂苷成分的藥動(dòng)學(xué)研究。參附注射液體外、體內(nèi)成分的分析為組分配伍研究建立了可靠的方法。侯瑞等［37］建立家兔血漿中精制冠心巴布膏3種主要成分丹參酮ⅡA、丹酚酸B和芍藥苷LC-MS/MS測定方法，測定精制冠心巴布膏經(jīng)皮給予后3種主要成分丹參酮ⅡA、丹酚酸B和芍藥苷的血藥濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。李振皓等［38］研究香附四物湯全方水提液(QF)及其效應(yīng)部位(BW)中3個(gè)生物堿類成分經(jīng)口服給藥后藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征的差異。

黃勇等［39］以超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用為檢測手段，結(jié)合平衡透析法考察單味葒草提取物及注射用復(fù)方葒草在人血漿中的蛋白結(jié)合率并計(jì)算相關(guān)參數(shù)。結(jié)果:在所研究濃度范圍內(nèi)，原兒茶酸與血漿蛋白具有中等強(qiáng)度結(jié)合，異葒草素與血漿蛋白結(jié)合力較強(qiáng)。

張璠璠等［40］運(yùn)用超高效液相色譜/四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)，研究口服不同劑量的冰片對(duì)丹參酮ⅡA大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。冰片與丹參酮ⅡA的配伍合用可以明顯提高丹參酮ⅡA的吸收，增加丹參酮ⅡA的口服生物利用度，表明復(fù)方丹參中丹參和冰片配伍的科學(xué)性，顯示二者相須相使的配伍關(guān)系。

HPLC-MS技術(shù)由于其強(qiáng)大的色譜分離分析功能和質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定功能，在中藥制劑這一復(fù)雜體系分析領(lǐng)域，已展現(xiàn)出其他技術(shù)不可替代的優(yōu)勢。隨著自身技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，HPLC-MS更成為中藥制劑分析各領(lǐng)域不可或缺的一門技術(shù)，從而使中藥制劑的質(zhì)量研究、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究更加深入。盡管目前由于價(jià)格的昂貴，HPLC-MS還主要應(yīng)用于研究領(lǐng)域，但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、技術(shù)的進(jìn)步和社會(huì)的需求，其有望由“貴族”走向“平民”，成為常規(guī)檢測手段的一員。

1 劉文英主編.藥物分析.第6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007.405-406.

2 Ye J，Zhang X，Dai WX，et al.Chemical fingerprinting of Liuwei Dihuang Pill and simultaneous determination of its major bioactive constituents by HPLC coupled with multiple detections of DAD，ELSD and ESI-MS.J Pharm Biomed Anal，2009，49:638-645.

3 Wang H，F(xiàn)eng F.Identification of components in Zhi-Zi-Da-Huang decoction by HPLC coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry，photodiode array and fluorescence detectors.J Pharm Biomed Anal，2009，49:1157-1165.

4 Liang X，Zhang L，Zhang X，et al.Qualitative and quantitative analysis of traditional Chinese medicine Niu Huang Jie Du Pill using ultra performance liquid chromatography coupled with tunable UV detector and rapid resolution liquid chromatography coupled with time-of-flight tandem mass spectrometry.J Pharm Biomed Anal，2010，51:565-571.

5 束艷，宿樹蘭，錢大瑋，等.柔肝膠囊化學(xué)成分的UPLC-ESI-QTOF/MS分析.中成藥，2011，33:73-78.

6 譚光國，朱臻宇，李翔，等.中藥復(fù)方四逆湯化學(xué)成分RRLC-TOF/MS分析.藥學(xué)實(shí)踐雜志，2009，27:270-278.

7 曹陽，梁瓊麟，章弘揚(yáng)，等.中藥復(fù)方六神丸中多類成分的多維液質(zhì)系統(tǒng)篩查和鑒定.分析化學(xué)研究報(bào)告，2008，36:39-46.

8 章弘揚(yáng)，胡坪，梁瓊麟，等.結(jié)合兩種LC/MS方法用于復(fù)方丹參滴丸中多成分的鑒定.中成藥，2009，31:60-64.

9 李伯男，馬超，王偉，等.利用LC/MS檢測中藥總成分中各大類成分含量的方法學(xué)探討.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2008，10:7-10.

10 Yang L，Wang Y，Wang LX，et al.Rapid quantification of iridoid glycosides analogues in the formulated Chinese medicine Longdan Xiegan Decoction using high-performance liquid chromatography coupled with mass spectromentry.J Chromatogr A，2009，1216:2098-2103.

11 秦昉，虞銳鵬，蔡寶玉.液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用測定養(yǎng)血清腦顆粒中芍藥苷的含量.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27:1396-1398.

12 喬湜，石蕊，蔣午峻，等.LC-MS/MS技術(shù)同時(shí)測定滋心陰口服液中6 種化學(xué)成分.中成藥，2011，33:456-460.

13 石蕊，蔣午峻，喬湜，等.連花清瘟膠囊中9種成分的LC-MS/MS-離子掃描切換法測定.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42:101-104.

14 Liu M，Liu S，Shi X，et al.Quality evaluation of a herbal prescription through quantification of 40 components by HPLC-ESI-MS/MS.Phytochem Anal，2012，23:365-372.

15 吳勝明，董標(biāo)，王娜，等.GC-TOF-MS技術(shù)快速鑒定抗風(fēng)濕痛膠囊中添加的西藥成分.質(zhì)譜學(xué)報(bào)，2007，28:214-218.

16 胡青，崔益伶，王柯，等.液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用檢測中藥和保健食品中16種非法摻加抗炎類和抗組胺類化學(xué)藥品的研究.藥物分析雜志，2008，28:2065-2068.

17 曾祥林，何頌華，黃曉東，等.HPLC-MS/MS檢測中藥制劑及保健食品中添加6種減肥藥物的研究.中國藥學(xué)雜志，2009，44:1339-1342.

18 王柯，胡青，崔益冷，等.液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用檢測減肥類中藥及保健食品中28種非法摻加藥物的研究.藥物分析雜志，2008，28:1268-1275.

19 高青，車寶泉，張喆，等.LC-MS/MS法檢查中藥制劑及保健食品中非法添加的16種鎮(zhèn)靜催眠藥物.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，39:142-146.

20 凌霄，許竹梅，譚會(huì)潔，等.LC-MS/MS鑒定哮喘類中藥制劑中添加的茶堿等化學(xué)藥品.藥物分析雜志，2007，27:1920-1923.

21 夏瑞，車寶泉，張喆，等.液相色譜-質(zhì)譜法同時(shí)鑒別中藥制劑中的15 種糖皮質(zhì)激素.色譜，2007，25:926-929.

22 左海根，占春瑞，羅曉洪.高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定中藥制劑中西地那非的含量.中國藥學(xué)雜志，2008，43:541-543.

23 劉福艷，謝元超，劉福強(qiáng)，等.液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法檢測2種中藥降糖制劑中非法摻入的二甲雙胍、苯乙雙胍、格列吡嗪、格列本脲.藥物分析雜志，2009，29:440-444.

24 高青，張喆，戴紅，等.中藥制劑及保健品中違禁添加降壓藥物的LC-MS/MS定性檢測.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38:364-367.

25 李楊杰，歐國燈，李泳雪，等.HPLC-MS-MS法測定降壓類中成藥和保健食品中非法添加氨氯地平和樂卡地平的研究.中成藥，2013，35:956-960.

26 申國華，董培智，裴社強(qiáng)，等.HPLC-MS-MS法測定降糖類中成藥中非法添加物格列波脲.中成藥，2014，36:1213-1217.

27 沈國芳，勵(lì)炯，裘一婧，等.UPLC-MS/MS法檢測抗癲癇中成藥中非法添加苯巴比妥和卡馬西平.藥物分析雜志，2014，34:146-150.

28 于玥，張高飛，鄔曉鷗，等.中成藥及保健食品中非法添加羅通定的檢測方法研究.中成藥，2013，35:1681-1685.

29 陳啟立，付平，趙子翰.HPLC測定穿琥寧中的聚合物.華西藥學(xué)雜志，2013，28:171-174.

30 朱強(qiáng)，王艷娟，王振中，蕭偉，等.HPLC-PDA-MS/MS法研究熱毒寧注射液生產(chǎn)過程中梔子化學(xué)成分的變化.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30:429-438.

31 黃紅萍，鄭建洪.液質(zhì)聯(lián)用法檢測知柏地黃丸中氯霉素殘留的研究.藥物分析雜志，2013，33:1948-1952.

32 韓深，劉螢，呂美玲，等.免疫親和萃取-超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法分離測定中成藥及中藥材中的5種黃曲霉毒素.色譜，2011，29:613-617.

33 申紅紅，楊美華，歐陽臻.高效液相色譜-二極管陣列檢測器同時(shí)測定中藥中玉米赤酶烯酮和 α-玉米赤霉烯醇.中華中醫(yī)藥雜志，2012，27:1261-1265.

34 趙孔祥，葛寶坤，陳旭艷，等.在線免疫親和凈化-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜快速測定中草藥及中成藥中10種真菌毒素.分析化學(xué)研究報(bào)告，2011，39:1341-1346.

35 趙孔祥，胡筱蕓，何佳，等.免疫親和凈化-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測定中成藥中14個(gè)真菌毒素.藥物分析雜志，2012，32:846-851.

36 何家樂，周思思，馬增春，等.基于UPLC-Q-TOF/MS研究參附注射液的物質(zhì)基礎(chǔ).中國藥理學(xué)通報(bào)，2014，30:429-433.

37 侯瑞，王嵐，杜茂波，，等.精制冠心巴布膏3種主要成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究.中國中藥雜志，2012，37:3641-3646.

38 李振皓，劉培，錢大瑋，等.香附四物湯全方及其效應(yīng)部位中3個(gè)生物堿類成分在比格犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)比較研究.藥物分析雜志，2013，33:355-361.

39 黃勇，陳慧，何峰，等.平衡透析法研究葒草及其制劑的人血漿蛋白結(jié)合率.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32:1708-1713.

40 張璠璠，王宇光，梁乾德，等.基于UPLC-TOF-MS研究冰片對(duì)丹參酮ⅡA在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響.中國藥理學(xué)通報(bào)，2014，30:862-866.