紅細胞分布寬度在心血管疾病中作用的研究進展

付永奇 田祥 李放 王偉

心血管疾病是現代社會嚴重威脅人類健康，引起死亡的主要疾病，根據《中國心血管病報告 2012》報告，我國心血管疾病現患人數為2.9億，每10秒就有1人死于心血管疾病，我國目前正處在經濟快速發展、人口老齡化階段，心血管疾病發病率和病死率的快速增長將是一個嚴峻的挑戰。對心血管疾病患者準確的危險分層及預后評價，尤其是高危人群，對于臨床醫生來說至關重要。紅細胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是反映外周血紅細胞體積異質性的一個參數，是目前血常規檢查中的常規指標。過去RDW主要應用于貧血性疾病的臨床診斷及鑒別，自2007年Felker等［1］首次報道了RDW是慢性心力衰竭患者預后不良的獨立預測因子之后，越來越多的研究證明RDW與心血管疾病之間密切相關。本文對近年來RDW在心血管疾病中的作用做一綜述。

1 RDW與心力衰竭

心力衰竭是不同病因所致的心臟疾病的終末階段，預后差，病死率高。隨著我國人口老齡化，心力衰竭的患病率呈升高的趨勢。

1.1 慢性心力衰竭 Felker等［1］選擇了來自CHARM計劃的有癥狀的慢性心力衰竭患者的實驗室指標進行分析，在36項實驗室檢測指標中最后發現高RDW是患者預后最強的獨立預測因子之一。并將研究結果在來自Duke數據庫的心衰患者中重復研究，依然證實高RDW與全因病死率高度相關。拉開了對RDW與心衰研究的序幕。在隨后對RDW與門診慢性心衰患者預后的關系研究同樣發現隨著RDW的增加，患者的死亡率和因心衰的住院率的風險也是增加的［2］。于勝波等［3］研究表明慢性心力衰竭患者的總病死率與RDW間存在J型分布，以RDW≤13.2%為參照，RDW 13.3% ～14.1%，14.2% ～ 14.8%，≥14.9%3組總死亡風險分別為 0.892，0.859，1.034。而且本研究還發現對于不同病因導致的慢性心衰患者，RDW升高是總病死率增加的獨立危險因素，但不同病因引起的心衰的預后不同，因而RDW對于慢性心衰患者預后的評價價值需考慮病因。

慢性心衰患者隨著心功能的惡化，患者的活動耐量逐漸降低，廣泛應用于臨床的紐約心功能分級就是依據患者在不同運動強度的情況下是否引起癥狀對患者的心功能進行評價，是臨床醫生對心衰患者病情判斷的一個重要指標。對RDW與慢性心衰患者運動耐量的關系研究發現高RDW與慢性心衰患者運動耐量受損獨立相關，并且運動訓練之后增加的耗氧量峰值(VO2peak)與RDW的變化相關［4］。但高水平的RDW與運動耐量受損或是在氧氣運輸受損中起到的病理生理作用還需要進一步研究。

1.2 急性心力衰竭 急性心衰患者起病急，病情重，病死率高。在臨床的實踐中，左心室充盈壓的評估對急性心衰患者非常重要，研究表明舒張早期二尖瓣血流速度和二尖瓣環運動速度比值(E/E')所受影響小，可用于評定左心室充盈壓，但在急性心衰患者起病的緊急情況下，限制了心臟彩超檢查的應用［4］。Oh等［5］研究中，急性心衰患者高水平的RDW與E/E'增加相關，RDW＞14.5%的患者 E/E'和 N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)均高于 RDW ＜13.2%的患者。校正了其他危險因素以后，RDW與E/E'之間仍存在獨立相關。分析還發現與NT-proBNP聯合預測E/E'＞15(提示左心室充盈壓增高)時，RDW有附加的作用。該研究提示RDW可能成為急性心衰患者左室充盈壓增高的一個簡單的標志物。

RDW對急性心衰的預后同樣有預測價值，Olivares等［6］對急性心衰患者平均隨訪了15個月，在校正了已知的急性心衰預后標志物后，證明RDW與急性心衰患者的長期病死率相關。在另外一項對急性心衰患者的隨訪研究中，1年后死亡患者的平均RDW顯著高于存活患者［7］。同時研究還發現住院期間RDW的變化與病死率風險的變化強烈相關，與住院期間RDW持續正常的患者(＜14.5%)相比，住院期間RDW升高到14.5%以上的患者校正的病死率風險比是1.9，RDW持續高水平的患者的風險比為1.7。該研究不僅證明了高RDW水平與患者預后相關，更是從RDW的動態變化的角度研究了其與患者預后的關系，為研究RDW這個標志物提供了新的切入點。

2 RDW與冠心病

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，和(或)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，分為急性冠狀動脈綜合征和慢性冠脈病。隨著我國經濟的迅猛發展，人們的生活條件得到改善，膳食結構、生活習慣的改變也導致了我國冠心病的患病率呈逐年上升趨勢，近年來RDW作為新型的心血管疾病危險標志物在冠心病的研究中也受到廣泛重視。

在一項對美國全國營養和健康調查的總共7 556例參與者的研究中，根據Framingham 10年冠心病事件風險，在校正了可能的危險因素之后，高RDW水平仍是冠心病發生的強預測因子［8］。Tonelli等［9］對無心力衰竭的冠心病患者進行研究，發現基線RDW與校正的全因病死率顯著相關(HR 1.14)，在校正了血細胞比容和其他心血管危險因素之后，RDW最高組(13.8% ～ 23.2%)的死亡風險是最低組(10.9% ～12.6%)的1.78倍，且高水平的RDW與冠狀動脈死亡/非致死性心肌梗死、新發的心力衰竭和腦卒中相關。

隨著醫療技術的不斷進步，冠脈造影成為診斷冠心病的金標準，通過冠脈造影可以更直觀的了解患者冠脈病變情況，同時也應運而生了一些對冠脈病變進行定量分析的評分系統，Syntax評分就是其中之一。Isik等［10］對非貧血的接受冠脈造影的穩定型心絞痛患者的研究發現，冠心病患者與非冠心病患者相比，RDW顯著升高，并且RDW與Syntax評分之間有良好的相關性，RDW可以獨立預測冠心病和高Syntax評分(＞32)。在對急性心肌梗死患者的冠脈病變程度的研究中同樣發現高Syntax評分(＞32)的患者有更高的RDW，RDW仍然是冠狀動脈病變程度的重要的預測因子［11］。以上研究證實RDW與冠心病患者包括穩定型心絞痛及急性心梗的Syntax評分相關，如有大規模研究進一步證實他們之間的相關性，RDW有可能成為簡單的預測冠心病患者冠脈病變嚴重程度的指標。

Azab等［12］對非ST段抬高性心肌梗死患者的研究發現，高RDW的患者較低RDW的患者有更高的住院率和4年病死率，校正了可能的危險因素后，RDW每升高一個單位，4年全因死亡危險升高10%。另一項對非ST段抬高心梗患者的RDW與冠脈側支循環的研究中，將患者根據Rentrop評分分為側支生成不良組和側支生成良好組，研究發現側支生成不良患者的RDW明顯高于側支生成良好組。RDW、基線CKMB、不存在梗死前心絞痛是側支生成不良的獨立預測因子［13］。對RDW與ST段抬高心梗的梗死面積的關系研究中，研究者沒有發現RDW與患者的梗死面積的相關性，但發現高RDW組的患者發生心臟不良事件(全因病死率，因心絞痛、心梗、心衰再入院)的可能性是增加的［14］。

隨著冠脈造影成為診斷冠心病的重要手段，冠脈介入治療也已成為冠心病患者除藥物治療之外的一項基本治療方法，并且在很多縣級醫院已成功開展。Fatemi等對來自多中心的接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者的研究發現RDW與PCI術后沒有計劃的血管重建無相關性但與患者的1年病死率獨立相關［15］。Fatemi等在另外一項對接受PCI的患者的研究發現高RDW的患者嚴重出血、血管并發癥、和輸血明顯升高［16］。在調整了已知的出血相關因素后，RDW仍是嚴重出血的預測因子。在對ST段抬高的心梗患者進行PCI治療后，通過術前及術后心電圖的變化判斷是否有復流現象的研究發現，無復流現象的患者RDW水平較高［17］。以上研究證實RDW與PCI術后出血、無復流以及病死率相關，RDW可能成為評價PCI術后患者近遠期風險的一個預測指標。

3 RDW與高血壓

高血壓是指體循環收縮壓和(或)舒張壓持續升高超過正常值，其在我國的發病率極高，在全國2.9億心血管病患者中高血壓占到2.66億。

Tanindi等［18］研究了RDW與高血壓及高血壓前期患者的關系，在校正了可能的危險因素后，發現高血壓和高血壓前期患者的RDW較健康對照者高，且高水平的RDW與更高的收縮壓和舒張壓顯著相關。高血壓是誘發動脈粥樣硬化的重要因素之一，是心腦血管病重要的致病因素，對于高血壓患者，不同RDW水平的患者頸動脈內膜中層厚度與內徑比和頸動脈粥樣硬化斑塊發生明顯不同，RDW水平的升高與頸動脈內膜中層厚度及頸動脈斑塊形成密切相關［19］。根據24 h動態血壓監測可將高血壓分為杓型高血壓和非杓型高血壓，研究發現在非杓型高血壓患者中RDW顯著升高，且RDW與晝夜血壓下降的百分比呈負相關［20］。

4 RDW在心血管疾病中升高的機制

對于RDW與心血管疾病相關性的具體機制目前還沒有一個明確的結論，更多的研究認為RDW的升高與心血管疾病患者的炎癥狀態、神經內分泌系統激活及氧化應激有關。

有研究認為炎性細胞因子對骨髓的造血功能有抑制作用，并且使骨髓紅系祖細胞對促紅細胞生成素(EPO)不敏感，從而影響了紅細胞成熟，導致血液循環中不成熟紅細胞增多，這個情況就通過增加的RDW被部分的表現出來［21－23］。也有研究顯示長期的神經內分泌系統激活對骨髓造血也有抑制作用，從而影響RDW［24］。研究認為血管緊張素Ⅱ可影響到EPO的水平及骨髓紅系祖細胞，及腎上腺素能系統激活對紅細胞的生成的影響，導致 RDW 水平升高［25，26］。高水平的氧化應激狀態影響紅細胞生存和導致幼稚的紅細胞釋放到外周血液循環從而使紅細胞大小不一，RDW水平升高［27，28］。以上三種機制在心血管系統不同疾病中可能起的作用大小不同，另外不同的疾病對RDW的影響除了上述三種機制外可能也有著自己獨特的作用機制，RDW的變化可能反映了機體在心血管疾病狀態下的一個整體的生理病理變化。

綜上所述RDW與心血管疾病呈現出了一定的關聯性，與疾病的發生、預后甚至嚴重程度相關，成為心血管疾病研究的一個新的亮點，但其與心血管疾病關聯性的具體機制目前還未明確，在不同心血管疾病中，RDW對疾病的發生、嚴重程度、預后評價的截斷值也尚未明確，還需要嚴謹的大規模的研究進一步明確，在明確這些問題的基礎上更好的指導臨床的應用。

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