不同偏側性Rolandic癲癇的同步EEG－fMRI研究

張其銳，張志強，楊昉，許強，胡正，李倩，吳寒，盧光明

Rolandic癲癇（Rolandic epilepsy，RE）又稱伴中央顳區棘波的良性兒童癲癇（benign childhood epilepsy with centro－temporal spikes，BECTS）是最常見的兒童癲癇綜合征之一，75%在7～10歲發病［1］。RE發作不頻繁，發作時可伴有單側面部感覺運動癥狀、語言剝奪及唾液分泌過多等［2］，腦電圖（electroencephalogram，EEG）的特征為在睡眠中頻繁出現一側或雙側中央顳部棘波。RE臨床發作和EEG放電具有相對良性的預后，但在神經心理學方面的預后有時并不樂觀。心理學測試顯示，RE患兒常有語言、認知、行為方面的障礙［3］。認知減退已經被證明與EEG上的棘波活動有關，并發現間期癇樣放電（interictal epileptiform discharge，IED）的位置和認知減退具有一致性［4－5］，有研究提示左側放電主要影響語言功能，而右側放電常伴有視覺空間感覺的異常［6－7］。結合EEG高時間分辨力和fMRI血氧水平依賴（blood oxygenation leveldependent，BOLD）信號高空間分辨力的特性，同步腦電圖聯合功能磁共振（electroencephalogram and functional MRI，EEG－fMRI）是研究癲癇發病機制的良好途徑［8］。且RE患兒頻繁的IED為EEG－fMRI的研究帶來了良好的機會［9］。本文采用EEG－fMRI技術分析RE患兒IED相關腦功能變化，并探討其與EEG偏側性之間的關系。

材料與方法

1.研究對象

納入標準：①臨床診斷符合2010年國際抗癲聯盟（ILAE）制定的RE發作標準；②EEG檢查為典型Rolandic放電；③MRI結構成像正常；④患兒監護人知情并簽署知情同意書。本研究獲得南京軍區南京總醫院醫學倫理委員會批準。依照納入標準，選擇2012年12月－2014年8月南京軍區南京總醫院神經內科及南京兒童醫院神經內科門診的RE患兒19名，平均年齡9.0±2.1歲，男13例，女6例（表1）。

2.數據采集

所有患兒均接受EEG－fMRI檢查。EEG數據采集：采用Brain Product公司生產的MRI兼容32導聯設備，BrainAmp放大盒置于MRI掃描儀內，數據通過光導纖維傳至操作室計算機，采集頻率為5000Hz。MRI數據采集：患兒經安慰及訓練后仰臥于MRI掃描床，均未服用水合氯醛，呈清醒、安靜狀態，其父母于MRI檢查室內協助監測患兒狀況。采用Siemens 3.0T高場強超導MR掃描儀，經單次激發GE－EPI序列采集BOLD－fMRI數據，TR 2000ms，TE 30ms，FA 90°，矩陣64×64，掃描視野240mm×240mm，層厚4.00mm，層間距0.40mm。每次采集500個時間點，每例患者連續采集2次，共2000s。通過MRI掃描儀與腦電圖之間的同步導聯線進行數據同步處理，僅在BOLD fMRI序列掃描時進行腦電圖數據采集。同時行T1WI、T2WI、DWI、T2FLAIR序列掃描。

3.數據處理與分析

EEG數據預處理：采用Brain Product公司提供的Brain Vision Analyzer 2.0（http：／／www.brainproducts.com）軟件進行腦電圖離線數據處理，剔除MRI及心電偽影，由一名具有豐富臨床經驗的腦電圖室技師閱片，標記癲癇樣放電的導聯、波形及起止時間等。BOLD－fMRI數據預處理：采用DPARSF（http：／／www.restfmri.net）對數據進行預處理，經層間時間校正、頭動校正后將第一個采集時間點的數據配準至MNI（Montreal Neurological Institute提供）標準坐標空間，再采樣成3mm×3mm×3mm，最終采用全寬半高均為8mm各向同性的高斯核進行平滑［10］。為了數據更加嚴格，首先剔除4例行EEG－fMRI過程中無IED出現的病例（13、17、18、19號患兒）。評估其余15個患兒數據，選取出250個發放集中的連續時間點，同時剔除頭動過大（平動＞1mm、轉動＞1°）的數據（3、7、8號患兒），最后獲得12名患兒的數據進行分析。

IED激活分析：采用SPM8軟件（http：／／www. fil.ion.ucl.ac.uk／spm）的廣義線性模型（general liner model，GLM）的方法對IED事件相關腦功能改變進行分析，采用SPM8提供的經典血流動力響應函數（hemodynamic response function，HRF）模型［11］對IED相關的腦fMRI激活區進行檢測，個例分析結果采用P＜0.05，未校正的閾值門控。根據腦電偏側性分組（全部納入患者、雙側放電、左側放電及右側放電），采用SPM軟件基于隨機效應分析的單樣本t檢驗進行組分析統計，結果采用P＜0.05，未校正的閾值門控。激活區域位置信息來自于MNI提供的自動解剖標記（anatomical automatic labeling，AAL）腦圖譜［12］。

興趣區（region of interest，ROI）選取及腦區激活偏側系數（encephalic regionactivelateralizationcoefficient，ERALC）計算。IED激活腦區定位：結合單側組IED發放關聯腦區激活結果，并排除所有被試組的平均激活的共有區域，挑選4對AAL圖譜腦區作為IED激活腦區的ROI。雙側對應腦區激活體素數目計數：結合AAL圖譜腦區的對應腦區及患者被試的IED激活結果，分別統計左右側對應腦區內激活體素數目。ERALC計算：

其中VoxlerA為左側A腦區激活體素數目，VoxrerA為右側A腦區激活體素數目。ALC的取值范圍為－1到1，當ALC大于0時A腦區偏左側激活，當ALC小于0時A腦區偏右側激活，絕對值越接近1，偏側性越強。

EEG信號偏側性系數計算：分別計數患者A同步采集的EEG左側大腦半球及右側大腦半球所有導聯IED的次數。計算同步采集的EEG的IED的偏側系數，計算方式與前述類似：

IEDsA＿left為患者A左側大腦半球IED放電次數，IEDsA＿right為患者A右側大腦半球IED放電次數。

腦區偏側系數與EEG信號偏側性系數相關性分析：采用Spearman等級相關分析對腦區偏側系數與EEG信號偏側性系數相關性進行分析，以P＜0.01為差異具有統計學意義。

結 果

1.納入分析患者的臨床及EEG特征

本研究最終納入12例RE患者的數據進行分析。其中男8例，女4例；年齡6～9歲，平均8歲；首次癲癇發作年齡4～9歲，平均6歲。納入時4例患者未曾服藥，4例患者服用過奧卡西平和左乙拉西坦，2例患者服用過丙戊酸，1例患者服用過丙戊酸和左乙拉西坦，1例患者服用過拉莫三嗪。在所供分析的EEG－fMRI數據時間段內，4例患者IED表現為雙側發放，5例為右側發放為主，3例為左側發放為主，IED次數1～75次，平均18.3次（表1）。

表1 RE患兒臨床特征

2.EEG－fMRI結果

EEG－fMRI組分析結果：所有納入分析患兒、雙側IED患兒、左側為主IED患兒及右側IED患兒的EEG－fMRI組分析結果可以顯示不同分組IED相關腦功能激活區域的區別。所有病例組分析最大激活點位于左側輔助運動區（t＝5.0），激活主要出現在輔助運動區、基底節區、前中扣帶回及顳上回。雙側IED病例組分析最大激活點位于右側前扣帶回（t＝93.0），激活主要位于前中扣帶回、中央前回、輔助運動區和額下回。左側IED為主病例組分析最大激活點位于中央后回（t＝65.7），激活主要位于中央后回、中央溝蓋、緣上回及島蓋。右側IED為主病例組分析最大激活點位于中央后回（t＝11.88），主要激活區域為中央溝蓋、中央后回、中央前回和島蓋。左側組及右側組激活主要集中于外側裂－中央區（圖1，表2）。

EEG－fMRI個體偏側系數：選取雙側、左側為主及右側為主IED分組激活較集中的腦區，然后排除全部患兒組分區激活較為集中的腦區，并考慮到中央島蓋區體素較少，選擇中央后回和中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回4個腦區分別計算偏側系數（圖1，表2）。分別有92%、83%、50%和75%的患者可以依據上述腦區判斷偏側性，在EEG偏側系數不為0的病例中分別有100%、100%、50%和66.7%的病例與EEG偏側性相同。中央后回和中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回4個腦區偏側系數絕對值分別為0.47±0.32，0.55±0.44，0.11±0.17，0.53±0.41，0.62±0.47；與EEG偏側性顯著相關的為中央后回和中央溝蓋、中央前回，相關系數分別為0.745和0.715（P＜0.01），回歸系數分別為0.421和0.264（圖2，表3）。

表2 不同分組及典型病例EEG－fMRI激活腦區分布表

表3 不同腦區偏側系數與EEG偏側系數的關系

3.典型病例資料

患者12，7歲男性患者，右利手。6個月前開始出現入睡后牙關緊咬、四肢抽搐，共發作4次，常規EEG發現左側顳中、顳后區尖慢波發放，目前尚未服用藥物。EEG－fMRI顯示最大激活點位于左側顳上回近外側裂處（t＝7.1），主要激活區域為左外側裂附近的顳上回、中央島蓋、中央后回和緣上回；最大負激活點位于右側中央后回（t＝7.59），主要負激活區域為右側中央后回、緣上回、中央島蓋（圖1e）。

患者5，7歲女性患者，右利手。3年前開始出現面部抽搐、流涎，5個月共發作4次，常規EEG發現左中央顳區高波幅棘慢波發放，服用奧卡西平及左乙拉西坦后未見臨床發作，EEG仍有異常。EEG－fMRI示最大激活點位于右側中央島蓋（t＝4.7），主要激活區域為右側中央前回、右側中央后回、左側中央前回、左側中央后回和右側中央島蓋（圖1f）。

圖1 不同分組及典型病例EEG－fMRI激活腦區。a）所有納入患兒組分析結果；b）雙側IED患兒組分析結果；c）左側為主IED患兒組分析結果；d）右側為主IED患兒組分析結果；e）患兒12激活分布圖；f）患兒5激活分布圖。（暖色為正激活，冷色為負激活。藍色圓圈代表外側裂－中央區。）

討 論

本研究發現RE的IED事件相關激活信號偏側性明顯，在全部納入患者的組分析中，主要激活區域并不包括典型RE的IED區域，但是在EEG左側為主及右側為主分別進行的組分析中，可以看到激活區域主要分布于同側的外側裂周圍皮質，包括中央后回、中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回。這種一致性有利于從空間角度探討RE的起源。Kellaway等［13］以往基于EEG的研究推測RE的IED來源于中央溝深部，包括中央前回、中央后回和外側裂周圍的廣泛的神經元池，本研究結果支持這個理論。

從個體水平上觀察，83%出現外側裂－中央區范圍內的顯著激活，和以往的功能磁共振研究相似［14－15］。與Boor等［14］的研究，本研究的敏感度有所提高（43%vs 83%），這可能和EEG的離線處理去除梯度偽影和心電偽影有關，這能幫助識別更多的IED。除了組分析的主要激活區域外，很多患者還有部位不具有一致性的遠隔腦區激活，這可能和癲癇樣活動的擴散有關，也可能由于個體水平的噪聲引起。有11例患者具有明顯負激活，部分患者負激活主要分布于fMRI偏側性對側的外側裂周圍皮質，64%患者對側中央后回、中央溝蓋、中央前回、島蓋、緣上回范圍有明顯高于同側的負激活，負激活的意義尚不明確，一個可能的解釋是負激活阻止放電擴散［16］。研究表明部分患者典型默認網絡腦區［17］可見負激活。55%雙側距狀裂周圍皮質、楔葉、舌回、后扣帶回可見明顯負激活區域，這可能和IED引起的默認網絡掛起有關［16］。

圖2 部分腦區fMRI偏側系數和EEG偏側系數相關性散點圖。

從組分析結果中選取激活明顯的腦區行個體腦區偏側性分析可以減少癲癇樣電活動的傳播和患者運動造成的噪聲對癲癇灶的掩蓋，分析后發現中央后回－中央溝蓋區域和中央前回區域與EEG的偏側性顯著相關，這也支持了Kellaway等［13］的推測，而其他不具有相關性的腦區可能與癲癇樣活動的傳播有關。相比之下中央后回－中央溝蓋區域最適合作為描述RE偏側性的目標腦區，與EEG偏側性的相關系數最強（0.745），92%的病例可通過該腦區判斷癲癇偏側性；但偏側系數與神經精神病學量表、用藥及預后的關系還需要進一步研究。本研究的病例數較少以至于不能做更為細致的分析，患者的病程、年齡、用藥對于結果的影響也沒有排除。

鑒于RE的IED位置與患者的認知損傷有關，本研究首次從RE偏側性的角度進行EEG－fMRI研究，建立了以腦區激活偏側系數為中心的fMRI偏側性評估體系，發現EEG偏側性與fMRI偏側性指標顯著相關。EEG－fMRI有望為臨床確定患兒偏側，指導治療提供幫助。

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