IL－18在類風濕關節炎中作用的研究進展

鄭召嶺

（山東省立醫院集團東營醫院中醫科，山東 東營257091）

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、致畸性多關節炎癥，導致患者殘疾，降低生活質量。白細胞介素－18（interleukin，IL－18）是近來發現的細胞因子，研究發現RA患者高表達IL－18，而且在促Thl反應及促炎性損傷方面具有重要作用，本文就其研究進展綜述如下。

1 IL－18的生物學特性

IL－18，原名IFN－γ誘導因子，可誘導 Th1反應，在各種過敏性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病中起免疫調節作用。IL－18有轉化酶（1CE）的酶切位點天冬氨酸殘基（AsP）。ICE選擇性地切割 AsP－X 位點，使IL－18前體 ProIL－18）成為具生物活性的157個氨基酸殘基的成熟蛋白。選擇性ICE抑制因子能同時阻斷脂多糖（LPS）誘導人單核細胞產生IL－1β和IFN－γ，ICE缺陷鼠缺乏LPS誘導生成IFN的能力，說明ICE在IL－18前體加工成熟過程中有重要作用［1］。IL－18分布廣泛，包括胰、肝、腎、骨骼肌、肺、腎上腺皮質、垂體、骨、軟骨和滑膜等組織，在單核巨噬細胞中高度表達，而在T、B細胞中幾乎不表達。在炎癥應答時，單核巨噬細胞是其主要產生細胞。研究表明其主要生物學活性有：（1）促進Thl細胞增殖，IL－18能使新生CD4＋T細胞分化為Thl細胞，但IL－18本身不能誘導新生CD4＋T細胞分化為Thl細胞。IL－18只是在IL－12誘導新生CD4＋T細胞分化為Thl細胞時起加強作用；（2）IL－18促進FasL介導的 Thl、CTL細胞的細胞毒作用；（3）IL－18增強 NK 細胞活性，促進FasL介導的NK細胞的細胞毒作用；（4）抗感染作用；（5）抗腫瘤作用；（6）發揮致炎因子作用［2］。

2 IL－18與RA

IL－18，作為新的白介素家族成員，在眾多先天和后天免疫反應中占據了重要作用，近年來，有大量的研究證實IL－18在RA發病機理中的具有重要作用。

2.1 IL－18在 RA 中的表達 任敏等［3］探討 Toll樣受體4（TLR4）在RA患者外周血單核細胞表面的表達及其與IL－18變化的相關性，發現TLR4在RA患者外周血CDl4＋單核細胞表曲表達上調且與血清IL－18的水平呈正相關，而與疾病活動評分呈負相關，表明TLR4可能通過調節炎癥因子間接參與了RA的發病過程，且與疾病活動度相關。國內有學者［4－7］經過大量研究也證實RA患者的血清IL－18的含量明顯升高，通過誘導其它炎癥因子和炎癥介質，在RA的發病過程中起到了重要作用，通過抑制IL－18的高表達能夠減輕炎癥反應。

2.2 IL－18與血管新生 血管生成是RA滑膜炎發生發展的關鍵病理過程，由多種細胞因子、趨化細胞因子、粘附分子、生長因子等介導。AminMA等［8］研究RA滑膜成纖維細胞IL－18與血管內皮生長 因 子 （vascular endothelial growthfactor，VEGF）、單核細胞趨化性蛋白－1（monocytechemotactic proteinl，MCP－1）、間質生長因子－1α（stromal cell－derivedfactorl，SDF－1α）等血管新生因子的關系，并探討其可能的信號轉導途徑。發現IL－18能夠顯著增加 VEGF、SDF－1α和 MCP－1的生成，并具有明顯的時效關系，IL－18誘導的SDF－10增量依賴于c－Jun氨基端激酶（JNK）、促分裂原活化蛋白激酶β38（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶（P13K）、核轉錄因子（NF－KB）和蛋白激酶－β（PKC－β），而誘導 MCP－1的產生則與PKC－α及JNK、P13K、NF－κcB有關，IL－18誘導 VEGF主要依賴于JNK－2、PKC－α、NF－κB通路，并具有時效關系。上述研究表明，IL－18在誘導 RA 滑膜 MCP－1、SDF－1α、VEGF等血管新生因子中具有獨特的作用，并通過不同的信號途徑。有學者［9］也證實RA患者血清和關節液IL－18和VEGF水平顯著高于骨關節炎（OA）對照組，IL－18能夠明顯增加VEGF的表達，并呈量效關系，與之相比TNF－α和IFN－β誘導VEGF的作用較弱。

2.3 1L－18與細胞因子 IL－18在RA患者中的免疫作用，OA組1L－18水平較RA組明顯降低，血清淀粉樣蛋白－A（serum amyloidA，SAA）則未檢測到；SAAmRNA在RA患者組可以檢測到，盡管滑膜細胞構成性表達的SAA4mRNA未檢測到，有研究還發現多種信號轉導通路的抑制劑可以逆轉IL－18的作用。核因子－KB受體活化因子配體（receptor activator of NF－KBligand，RANKL）是 TNF家族的新成員，在破骨細胞的激活、存活中起到了重要作用，研究表明，RANKL在RA骨破壞和重建中具有重要作用［10］。DaiSM 等［11］認為IL－18在 RA 的發病中具有極為重要的作用，T淋巴細胞和巨噬細胞侵入滑膜和滑液是IL－18在RA發揮作用的細胞靶點，同樣樹突狀細胞和內皮細胞也成為IL－18的細胞調停者。在RA中，IL－18主要通過激活T細胞和巨噬細胞分泌炎性細胞因子、化學增活素、黏附分子、RANKL發揮作用，使慢性炎癥過程持續發展，從而導致骨和軟骨破壞。體外實驗研究［12］證實IL－18升高是RA患者滑膜成纖維細胞的骨質破壞的重要調節因子，其機制可能與激活RANKL有關。有薈萃文獻報道［13］發現，疾病活動度高的RA患者具有較高的血清和滑膜IL－18水平，且與28個關節的活動指數相關。顯示IL－18等炎癥因子水平完全可以代表疾病活動指數，為臨床觀察病情提供了新的參照物。

2.4 IL－18與細胞凋亡 IL－18能夠增強Fas－FasL系統介導的Thl、NK、CTL細胞的細胞毒作用，IL－18z直接作用于Thl等細胞，增強Fast表達，增強FasL介導細胞毒作用，啟動細胞凋亡［14］。sfas、sFasL、II－18與 RA 的發病過程有關，IL－18與細胞凋亡有明顯關系。

3 IL－18與藥物治療

由于IL－18在RA病人的關節炎癥發生發展中有重要作用，以IL－18為靶目標的治療研究開始成為一個新的熱點［15］。

3.1 來氟米特 有研究來氟米特臨床治療類風濕關節炎的可能機制。發現能夠反映類風濕關節炎免疫活動狀況的IL－12、IL－18在來氟米特治療組顯著低于對照組，治療組治療后血清及滑膜水平低于治療前，而對照組觀察前后變化無差異。表明來氟米特緩解類風濕關節炎患者癥狀，可能與降低血清及滑膜的IL－12、IL－18水平有關。

3.2 雷公藤甲素 崔勇等［16］觀察雷公藤甲素對體外培養的滑膜成纖維細胞在IL－18的刺激下合成、釋放IL－8的影響。發現經IL－18刺激后，IL－8的合成、分泌明顯增加；雷公藤甲素預處理后，IL－18的刺激作用大大下降，與單純IL－8刺激組相比，具有顯著性差異。從而認為IL－18可以誘導骨關節滑膜成纖維細胞合成、分泌IL－8，雷公藤甲素能對其有抑制作用。

3.3 風仙花根 風仙花屬植物在中國被廣泛用于治療風濕性疾病，有學者用風仙花根提取物治療膠原誘導性關節炎大鼠模型（CIA），發現可以降低胸腺和脾臟的重量指數，下調血清IgG，、INF－γ、IL－18水平，上調IL－10水平。表明風仙花根提取物具有良好的免疫調節劑作用，對CIA大鼠模型有突出的治療作用，有望成為新的抗風濕植物藥［17］。

3.4 姜黃 姜黃作為常用的活血化瘀中藥，多年來被用于RA的治療，具有療效確切，性價比高，毒副作用少等優點。ChoML等發現姜黃具有AP－1特效抑制劑的作用，并用其來干預RA患者，發現可以抑制IL－18誘導的VEGF表達，從而減輕RA患者滑膜局部的血管新生，改善慢性炎癥進程。

3.5 紫草素 紫草素是從中藥紫草的根部提取的一類脂溶性很強的萘醌類色素，在腫瘤及某些自身免疫性疾病、變態反應性疾病等疾癇中具有免疫調節作用，代巧妹等［18］研究發現紫草素可以通過抑制IL－18，提高IL－10水平發揮對膠原誘導性關節炎小鼠的治療作用。雖然，以IL－18為阻斷目標的藥物治療顯示了良好效果，但是RA患者發病機制較為復雜，涉及到眾多炎性細胞因子，而且當前的研究以動物實驗為主，缺乏大樣本的臨床研究。值得注意的是，作為民族產業的中藥及中藥提取物在目前的研究中顯示了較好的效果，加之中藥具有療效可靠、價格便宜、毒副作用小等優點，必將在未來的研究中占有重要地位。

［1］ 吳榮榮，齊春會，周文霞，等.一種新的治療類風濕關節炎的潛在靶點：IL－18［J］.2006，15（23）：2002－2004.

［2］ Tomotaka Kawayama，Masaki Okamoto，Haruki lmaoka，et al.Interleukin－18in pulmonary inflmnmatory diseases［J］.JInterferon Cvtokine Res，2012，32（10）：444－449.

［3］ 任敏，武加標，湯麗，等.類風濕關節炎患者外周血單核細胞Toll樣受體4的表達及其與血清白介素－18水平變化的相關性［J］.中華臨床免疫和變態反應雜志，2013，24（3）：22－26.

［4］ 代巧妹.張鳳山，李洋.小劑量IL－18聯合IL－10在早期Ⅱ型膠原誘導關節炎的作用研究［J］.中華風濕病學雜志，2010，14（6）：388.

［5］ 任敏，武加標，湯麗，等.活動性類風濕關節炎患者IL－18的表達及臨床意義［J］.華西醫學，2010，25（11）：2015－2017.

［6］ 牛換萍.MMP－3和IL－18檢測在類風濕關節炎診斷中的臨床價值［J］.臨床合理用藥，2013，6（12A）：131.

［7］ 孫嘩，劉秀梅.RA 患者血清IL－18、IL－33水平檢測及其意義的研究［J］.中國醫療前言，2013.8（1）：4－5.

［8］ Amin MA，Mansfield PJ，Pakozdi A，et al.Interleukin－18induces angiogenic factors in rheumatoid arthritis synovial tissue fibroblasts via distinct signaling pathways［J］.Arthritis Rheum，2007，56（6）：1787－1797.

［9］ Cho ML，Jung YO，Moon YM，et al.Interleukin－18induces the production of vascular endothelial growth factor（VEGF）in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts via AP－l－dependent pathways［J］.Immunol Lett，2006，103（2）：159－166.

［10］ 鄭召嶺，蔡輝.RANKL和骨保護素在類風濕關節炎中的作用［J］.徐州醫學院學報，2008，28（4）：270－272.

［11］ Dai SM，Shan ZZ，Xu H，et al.Cellular targets of interleukin－18in rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2007，66（11）：1411－1418.

［12］ Wei Zhang.Xiao Liang Cong，Yang Hua Qin，et al.IL－18upregulates the production of key regulators of osteoclastogenesis from fibroblast－like synoviocytes in rheumatoid arthritis［J］.Inflammation，2013，36（1）：103－109.

［13］ Dan Wen Jun Liu.Xin Du，et，aI.Association of interleukin－18（－137G／C）polymorphism with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus：a meta analysis［J］.Int Rev ImmunoL，2014，33（1）：34－44.

［14］ Jong Dae Ji.Won Jin Lee.lnterleukin－18gene polymorphisms and rheumatoid arthritis：a meta－analvsis［J］.Gene，2013，523（1）：27－32.

［15］ Hubert Marotte.Pei－Suen Tsou.Tatiana Fedorova.et.al.Blocking the ianus－activated kinase pathwav re＆ices tumor necrosis thctor aloha－induced interleukin－18bioactivity by caspase－1inhibition［J］.Arthritis Res Ther，2014，16（2）：R 102.

［16］ 崔勇，劉佳佳.雷公藤甲素對IL－18誘導骨關節滑膜成纖維細胞釋放IL－8的影響［J］.中藥藥理與臨床，2008，24（1）：8－10.

［17］ Zhou X，Zhao X，Tang L，et al.Immunomodulatory activity of the rhizomes of Impatiens pritzellii var.hupehensis on collagen－induced arthritis mice［J］.J Ethnopharmacol，2007，109（3）：505－509.

［18］ 代巧妹，李冀，旺健偉，等.紫草素對膠原誘導關節炎IL－18、IL－10表達的影響［J］.時珍國醫國藥，2013，24（7）：1608－1609.