白細胞分離法治療潰瘍性結腸炎的研究進展

夏秋月 吳萬春

潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性非特異性結腸炎性疾病，病變主要累及結腸黏膜和黏膜下層。臨床主要表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便，嚴重影響了患者的生活質量。傳統的治療藥物包括氨基水楊酸類、皮質類固醇類、免疫抑制劑和生物制劑等，但仍有20%～30%的患者為難治性UC，部分患者需外科手術治療，因此，UC的治療仍在不斷研究探索中。雖然UC的發病機制尚不明確，但有研究發現，活動期的UC患者常常伴有腸黏膜大量粒細胞和單核巨噬細胞浸潤，釋放出活性物質導致黏膜組織損傷［1－2］。選擇性白細胞分離法（LCAP）通過選擇性吸附炎性細胞，進而減輕腸道炎性反應，從而成為治療UC的有效方法之一。

1 LCAP的歷史

LCAP最早出現在日本，隨后逐步在歐美國家被推廣應用，并取得了一定療效［3］。激素雖然對治療UC有一定的療效，但長期使用激素會導致嚴重的不良反應。1997年，Ayabe等［4］對14例激素治療無效的UC患者使用LCAP治療4周后，其中13例獲得臨床緩解，平均緩解期達8個月，同時研究發現LCAP可降低白細胞黏附分子（L－選擇素等）的表達，減輕組織損傷。之后相關的研究結果被陸續報道，日本衛生福利部于2000年4月將LCAP納入日本UC治療指南。

2 LCAP治療UC的機制

LCAP是一個體外的白細胞吸附裝置，主要有兩種：（1）Cellsor ba 在日本被廣泛使用，是一種非選擇性濾過型白細胞分離裝置，其過濾柱由親水性高分子微纖維無紡布制備，主要去除白細胞和部分血小板。基本療程為每周1次，連續5周，此后每月1次維持治療。（2）Adacolu mn 是一種高選擇性白細胞吸附分離裝置，以雙乙酸鹽纖維素細珠（G－1）作為吸附載體，選擇性吸附致炎的粒細胞和單核巨噬細胞［5］，從而減輕炎性細胞對腸道黏膜的異常免疫應答，以達到保護腸黏膜組織的目的［6］?；警煶淌敲恐?次，連續5周。目前大部分的臨床試驗使用的是Adacol u mn裝置，其治療UC可能的作用機制如下。

2.1 抑制炎性反應

2.1.1 減少炎性白細胞的數量 研究發現，活動期UC患者體內活化粒細胞、單核巨噬細胞數量明顯增加。浸潤的白細胞釋放大量炎性介質如前列腺素、白三烯、降解蛋白酶、氧自由基等，可引起廣泛的黏膜損傷［7］。Raml ow 等［8］納入10例 UC患者，經LCAP治療后，外周血中血小板、單核細胞和中性粒細胞數量明顯下降。Hanai等［9］將UC患者與健康人群相比較，發現UC患者外周血中性粒細胞產生更多的活性氧成分，并在使用LCAP治療后中性粒細胞數量有所下降。

2.1.2 抑制白細胞浸潤 Kashiwagi等［10］發現LCAP能顯著抑制淋巴細胞和中性粒細胞產生的前炎性因子（如腫瘤壞死因子、白細胞介素1β、白細胞介素6、白細胞介素8等），通過下調L－選擇素的表達，降低白細胞與內皮細胞的黏附作用，來達到抑制白細胞遷移和浸潤的目的。

2.1.3 影響相關細胞因子 炎性細胞產生的內皮素－1（ET－1）是一種血管收縮劑，血管的高度收縮可引起腸道缺血，進而加重組織損傷。Nakamura等［11］對20例UC患者和20位健康志愿者進行研究，發現UC患者體內的ET－1水平高于健康者，并且在UC患者體內檢測到腫瘤壞死因子；經LCAP治療后，ET－1和腫瘤壞死因子水平均有所下降。

2.2 重建黏膜免疫耐受

遺傳易感性宿主對正常腸道菌群失去免疫耐受而產生異常免疫應答是UC的可能病因之一。樹突狀細胞（DC）在調節腸黏膜免疫應答與免疫耐受中發揮著重要作用［12］。研究發現LCAP可以降低UC患者體內DC的數量，使其恢復到正常狀態，進而重建腸黏膜免疫耐受，但其中的具體機制尚未明確［13］。

3 LCAP治療UC的進展

3.1 用于UC的一線治療

目前關于LCAP作為UC的一線治療控制疾病活動的研究甚少，這可能是由于其價格昂貴，從而限制了應用。Tanaka等［14］的研究納入26例未使用過激素和19例激素依賴的UC患者，進行11次連續的LCAP治療，每周1次，每次1 h，治療結束后發現，腸黏膜浸潤的白細胞顯著下降，73.3%的患者得到臨床緩解，平均緩解維持期為7.8個月，分別有84.6%和57.9%的患者獲得臨床應答，表明LCAP作為一線治療可能比二線治療的效果更佳。Suzuki等［15］對20例從未使用過激素的UC患者進行研究，經過LCAP治療后，85%的患者得到緩解，臨床活動指數從8.6降至3，表明早期使用LCAP有較好的療效，并可減少UC患者的激素用量。Fukunaga等［6］也贊同這一觀點，認為早期應用LCAP更有效。

3.2 用于難治性UC的治療

LCAP用于難治性UC治療的總療程、頻率、持續時間尚無統一標準。一項多中心對照試驗納入105例UC患者，LCAP治療每周1次，每次1 h，共持續5周，試驗組53例使用LCAP聯合激素治療，對照組52例使用激素治療，結果顯示試驗組緩解率和應答率明顯高于對照組，不良反應少于對照組，并且 LCAP可以減少激素的使用量［16］。隨后Hanai等［17］也證實了這一觀點，試驗納入69例激素依賴型、中重度的UC患者，隨機分為兩組，平均激素劑量為12 mg／d。試驗組給予LCAP治療，對照組增加激素劑量至30 mg／d。12周后，試驗組和對照組的緩解率分別為83%和65%，試驗組使用激素累積劑量明顯低于對照組。Schultheiβ等［18］對高頻率LCAP法治療UC的有效性和安全性進行了研究，試驗納入10例難治性UC患者，進行每周2次、每次持續1 h、共5周10個療程的加強療法，結果顯示短期的應答率為70%，并且能有效減少激素或免疫抑制劑的使用劑量，還能延緩需要手術治療的時間。Yokoyama等［19］進行了大規模、前瞻性的研究，納入日本116家醫院2010年5月至2012年12月收治的847例UC患者，比較了傳統藥物以及加強的LCAP的療效和安全性，認為對于活動期的UC，LCAP與傳統藥物治療相比較，起效更快、療效更好。

3.3 LCAP療效的爭議

目前關于LCAP治療效果的爭議依然存在，有部分研究表明LCAP并沒有取得理想的效果。如Sands等［20］進行了一項隨機雙盲對照試驗，試驗組采用LCAP治療，對照組采用安慰劑治療，結果發現試驗組與對照組的緩解率分別為17%和11%，臨床應答率分別為44%和39%，兩組內鏡下改變的差異無統計學意義，認為LCAP治療UC的療效有待進一步研究。Jo等［21］的研究納入了1998年至2002年間35例中重度UC患者，分為使用激素聯合LCAP試驗組和僅使用激素的對照組，經4周治療后，試驗組的激素使用量及臨床活動指數高于對照組，認為LCAP似乎沒有起到有益的作用。

3.4 關于長期預后的評估

Pre mchand等［22］報道了1例難治性 UC，經過LCAP治療后獲得完全緩解，后期聯合免疫抑制劑維持緩解長達1年。Takayama等［23］對90例經過LCAP治療的UC患者進行為期3年的隨訪，對手術率、再次入院率和激素的使用量進行評估，認為LCAP有很好的長期療效，并且對于復發的患者再次使用該方法治療仍有很好的療效。Yama moto等［24］的研究納入40例初發的UC患者，分為LCAP治療組20例和激素治療組20例，進行5年的隨訪，發現LCAP組僅有1例最終激素依賴，而激素組有7例，表明在長期的臨床觀察中，LCAP可以減少產生激素依賴的概率。

盡管目前大部分研究表明LCAP治療UC有效，但多為個案報道或小規模臨床試驗，尚缺乏大規模、多中心的研究數據，今后仍需要更多設計嚴謹、大樣本的臨床研究來評估和指導LCAP的臨床應用。

4 LCAP治療UC的安全性

目前尚未發現LCAP有嚴重的不良反應［5］，研究顯示僅有5%～27%的患者出現不良反應，其不良反應主要包括頭暈、惡心、頭痛、面紅和發熱［16］，這些癥狀一般容易得到控制。Ya ma moto等［25］的一項臨床研究表明，經LCAP治療后僅有少量患者出現頭疼、輕微的腹痛和發熱等不良反應，有1例出現肝功能不全，但治療上無需特殊處理，僅需更換抗凝劑。Sands等［20］對使用LCAP和激素治療的臨床對照試驗進行總結，認為LCAP有較高的安全性和依從性。Yoshino等［26］歸納了9項LCAP與激素的隨機對照試驗，發現前者的不良反應顯著低于后者。

5 LCAP治療UC的適應證

早期LCAP多用于治療中重度，激素依賴、抵抗、無效或不良反應嚴重的UC患者，隨著人們對LCAP認識的逐漸深入，它的適應證也逐漸擴展。Suzuki等［27］對28例UC患者應用LCAP治療，臨床緩解率為71.4%，其中初發型患者均獲得緩解，認為LCAP對初發型UC患者效果較好。Hibi等［28］對656例病情輕重程度不等的UC患者應用LCAP治療，結果表明癥狀較輕者應用LCAP治療的緩解率可能更高。Tanaka等［14］比較了LCAP對于未用激素以及激素依賴患者的治療效果，發現未用激素組較激素依賴組的臨床應答率更高。

6 結語

近年來LCAP在UC的治療中展現了良好的應用前景，特別是對于難治性UC患者的治療，起效較快，安全性高，患者治療的依從性較好，但同時也存在治療費用昂貴等問題，尚未在中國大規模使用。隨著相關研究的繼續深入，更多臨床研究的開展將為LCAP治療UC提供更多的循證醫學證據。

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