非類固醇類抗炎藥致小腸損傷的藥物保護

袁芳岑 張振玉

非類固醇類抗炎藥（NSAID）在臨床上常用于解熱、鎮痛以及防治心腦血管疾病。隨著NSAID在臨床上應用的日趨廣泛，其胃腸道不良反應日益受到重視，長期以來學者們比較關注NSAID引起的胃黏膜損害，對小腸損害關注不夠。據文獻報道，在長期口服NSAID的患者中，小腸黏膜受損者高達70%以上［1－2］。NSAID 相 關性小腸損 傷 的 主要臨床表現包括NSAID腸病、小腸潰瘍、狹窄、穿孔和隔膜樣改變，其引起腸道黏膜損傷的機制尚不完全清楚，也尚無指南指出防治NSAID腸病的有效藥物。本文就NASID引起小腸損傷的可能機制及其防治的研究進展作一綜述。

1 有關NSAID損傷小腸黏膜機制的學說

1.1 “三級打擊”學說

目前備受推崇的是“三級打擊”學說：（1）NSAID作為一種脂溶性弱酸，擴散入上皮細胞轉變為離子形式，造成腸上皮細胞損傷，并引起氧化磷酸化解偶聯，導致線粒體損傷；（2）線粒體損傷導致ATP合成減少，細胞內能量缺失，鈣離子外流，引起鈣依賴酶、蛋白酶、核酸內切酶和磷脂酶激活及細胞脂質過氧化，并產生大量氧自由基，進一步損壞細胞膜的ATP泵，導致細胞間緊密連接處occl udin蛋白磷酸化，緊密連接被破壞，使得腸上皮細胞的通透性增強；ATP合成減少還改變了磷脂兩性陰離子功能及脂層動力學，使其疏水性變為親水性，破壞了腸黏膜的疏水保護屏障［3－5］；（3）黏膜屏障受損使腸上皮細胞暴露于管腔內容物（如膽汁、食物，細菌及某些酶類）的機會增加，從而引起腸黏膜損傷。

1.2 環氧合酶－1和環氧合酶－2雙重抑制學說

傳統的NSAID同時抑制環氧合酶－1（COX－1，要素酶）和COX－2（誘導酶），因此在其發揮抗炎作用的同時，也干擾了內源性前列腺素合成，減少了腸道黏膜的血供，削弱了腸黏膜的防御機能，導致腸絨毛縮短、腸上皮細胞脫落，從而對腸黏膜造成損傷；前列腺素合成受阻后，脂氧化酶的代謝途徑活躍，代謝產物白三烯生成增多，不僅促進嗜中性粒細胞黏附分子的表達，使白細胞黏附于血管內皮細胞上，同時也觸發嗜中性粒細胞釋放組織胺、氧自由基和蛋白酶，共同導致血管內皮細胞損傷、毛細血管阻塞、血流量下降，進一步加重了腸道黏膜損傷［3，5－6］。

1.3 細胞凋亡學說

細胞凋亡是一種由基因控制的細胞自主、有序的死亡過程，它可以有效清除突變或衰老的細胞，是維持內環境穩定的重要機制之一。根據起始刺激不同，細胞凋亡可通過數條信號轉導通路發生。Bcl－2蛋白家族、線粒體、細胞色素C和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspase）是細胞內凋亡信號通路的基本組分［7］。細胞凋亡從內外多因子復雜的相互作用誘導產生凋亡信號，傳遞至caspase并使其活化開始，以蛋白裂解、細胞解體為結局，從而使細胞凋亡得以完成［8］。研究表明，NSAID可使黏膜結構型一氧化氮合酶（c NOS）活性下降、誘導型一氧化氮合酶（i NOS）活性升高，并與caspases活性變化及黏膜細胞凋亡有關；一氧化氮釋放型NSAID（NO－NSAID）可以抑制caspase－1、3活性，抑制細胞凋亡［9］。

有研究發現，NSAID可激活腸黏膜中的i NOS，產生大量一氧化氮（NO），同時合成 O2－［10－12］。有研究發現，NO對細胞凋亡有雙向調節作用，即生理條件下的低水平NO可以促進腸道腺體分泌，抑制細菌移位，而病理狀態下的高水平NO可導致某些類型的細胞凋亡；其機制可能與氧自由基氧化生成劇毒的ONOO－，ONOO－又降解為OH－和NO2－，NO、O2－、ONOO－、OH－、NO2－對腸黏膜細胞直接產生細胞毒作用有關；此外，ONOO－是一種強氧化劑，具有強烈的抑制細胞線粒體氧化的作用，導致能量代謝障礙，細胞脂質過氧化損傷，最終引起腸黏膜損傷［13－16］。過量表達的NO還可誘導鈣離子通道開放，使細胞外鈣離子大量內流，從而觸發還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，產生大量氧自由基，加劇了黏膜細胞死亡［17］。

1.4 腸肝循環學說

正常狀態下，小腸上皮細胞處于弱堿性環境中，NSAID可直接刺激小腸黏膜，引起細胞膜通透性增加，使腸內細菌易于侵襲；細菌侵入以及膽汁、脂肪酶／胰腺分泌物等化學刺激又可引起小腸上皮細胞的炎性反應［18］。NSAID吸收后進入腸肝循環，與膽鹽競爭性結合卵磷脂，使膽鹽成為游離狀態，游離的膽鹽對腸黏膜細胞具有直接的細胞毒作用，使腸道黏膜受損。膽汁與NSAID結合的復合物對小腸黏膜的損傷作用大于單一的NSAID，同時腸肝循環延長了NSAID與小腸壁的接觸時間，加重了小腸損傷［18－19］。

2 防治NSAID腸病的藥物及措施

目前用于防治NSAID相關性胃黏膜損傷的藥物有許多種，但對NSAID所致小腸黏膜損傷至今仍缺乏有效防治措施。防治NSAID所致小腸黏膜損傷的藥物包括黏膜保護劑、抑酸藥物、抗菌藥物、益生菌制劑、生物制劑，還有食物等其他防治措施。

2.1 黏膜保護劑

早在1989年Bjar nason等［20］就發現，米索前列醇能夠減少吲哚美辛引起的小腸病變的概率和嚴重程度。Mohajer等［21］認為，其保護機制包括促進小腸分泌、增強黏膜保護、增強上皮及內皮細胞屏障功能及促進腸動力等。Diao等［22］測定了大鼠腸黏膜的通透性，發現瑞巴派特通過線粒體降低雙氯芬酸腸損傷的黏膜通透性，從而保護了小腸黏膜。Satoh等［23］的 Wistar大鼠實驗發現，黏膜保護藥（米索前列醇、瑞巴派特、伊索拉定）通過抑制黏液減少起到對NSAID損傷腸黏膜的保護作用。Shibamori等［24］則認為，瑞巴派特調整了腸道菌群，同時抑制了COX－2和腫瘤壞死因子－α（TNF－α），從而對小腸損傷起到保護作用。

2.2 抑酸藥物

Wallace等［25］認為質子泵抑制劑（PPI）能夠通過抑制菌群移位來防止NSAID所致小腸損傷。Umegaki等［26］觀察口服2周雙氯芬酸的志愿者分別用替普瑞酮和法莫替丁干預后的效果，結果發現與法莫替丁相比，替普瑞酮顯著抑制了小腸病變的發展，而上消化道的這種差異不明顯。Kuramoto等［27］研究發現，伊索拉定能夠抑制NSAID腸病。Satoh等［28］的一系列臨床試驗顯示，蘭索拉唑有保護NSAID小腸損傷的作用，而雷貝拉唑、奧美拉唑及H2受體拮抗劑（H2－RA）反而會加重NSAID所致小腸損傷。

2.3 抗菌藥物和益生菌制劑

Packey等［29］認為鹽酸阿霉素改變了空腸和遠端回腸的對比微生物反應，因此對NASID腸病有抑制作用；Saitta等［30］研究發現，細菌β－葡萄糖醛酸酶可以保護吲哚美辛、酮洛芬、雙氯芬酸引起的小鼠腸黏膜損傷。Leite等［31］早在2001年就發現甲硝唑可以保護NSAID腸損傷，其機制可能與線粒體氧化磷酸化解偶聯有關。Watanabe等［32］的大鼠實驗發現，干酪乳桿菌對吲哚美辛引起的腸損傷有預防作用，認為是通過左旋乳酸抑制了脂多糖／Toll樣受體4（LPS／TLR4）信號通路而發揮作用的。Montalto等［33］進行了一項隨機雙盲試驗，給予20名志愿者服用21 d益生菌合劑（VSL＃3）或安慰劑，從第16天開始給予志愿者口服吲哚美辛（50 mg／d），并從第15天開始測定糞鈣衛蛋白（腸道炎性反應標志物），結果顯示預先服用VSL＃3可以抑制糞鈣衛蛋白表達升高，減輕腸道炎性反應，保護腸道黏膜。

2.4 生物制劑

Mencarelli等［34］研究發現，抗人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑與NSAID作用可降低NSAID腸病的發生率。Theiss等［35］研究發現，抗增殖蛋白（PHB）能夠對抗腸黏膜的氧化應激反應，從而對NSAID小腸病變起到保護作用。Reuter等［36］研究發現，磷酸二酯酶抑制劑可能能夠預防NSAID腸病，其機制應與抑制TNF－α合成相關。多巴胺D2受體（D2 R）拮抗劑嗎叮啉是被熟知的胃腸促動力藥，Kawahara等［37］研究發現，嗎叮啉通過激活α7乙酰膽堿受體，能夠對NSAID小腸潰瘍起到保護作用。Cipriani等［38］研究發現，G蛋白偶聯膽汁酸受體1（GPBAR1）對維持胃腸黏膜的完整性起著重要的作用，缺乏這種受體的小鼠腸黏膜對甲氧萘丙酸（消痛靈）更敏感，更容易受到損傷，而GPBAR1激動劑對阿司匹林和NSAID引起的胃腸黏膜損傷起到保護作用，其機制可能為COX非依賴性。Halista等［39］研究證實，熊去氧膽酸確實能抵御NSAID引起的腸黏膜損害。Inoue等［40］研究發現，二肽基肽酶－Ⅳ（DPP－Ⅳ）能夠預防大鼠在吲哚美辛灌胃后發生NASID腸損傷，并對潰瘍恢復有促進作用。

2.5 食物

近年來蘿卜硫素被證實通過激活nrf2－keap1途徑依賴的抗氧化系統以及抑制厭氧菌侵襲腸黏膜來防止 NSAID 小腸損傷［41－42］。Satoh等［43］比較了喂食普通飼料和含可溶性纖維素食物的貓的小腸黏液素改變，發現可溶性纖維素可能通過改善黏液素屏障來預防 NSAID腸損傷。Carrasco－Pozo等［44］的大鼠實驗發現，蘋果皮多酚也有預防NSAID腸損傷的作用。Amagase等［45］研究認為，谷氨酸鹽可減少大鼠NSAID腸損傷的發生率。

2.6 其他

Sivalingam等［46］認為鋅可以有效保護吲哚美辛引起的小腸損傷，其機制可能與金屬硫蛋白誘發有關。熱休克蛋白（HSP）近年來被證實在細胞生長調控和凋亡中發揮了重要的作用。Tamaki等［47］的實驗發現，經中藥六君子湯（TJ－43）預處理過的IEC－6細胞HSP60蛋白表達升高，細胞壞死和凋亡率明顯下降。Yoriki等［48］先用吲哚美辛制備NSAID腸病模型小鼠，實驗組用氯化血紅素預處理，結果發現實驗組小鼠血紅素氧化酶－1（HO－1）被激活，潰瘍病變的嚴重程度及數量、髓過氧化物酶活性、炎性細胞因子及趨化因子的mRNA表達均下降，若加用HO－1特異性抑制劑鋅原卟啉（Zn PP）則其保護作用將失效。Mei等［49］研究發現，與對照組相比，雙氯芬酸誘導的小腸損傷大鼠的腸黏膜通透性增加，潰瘍數目更多，病變程度更嚴重，病理評分更高，丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）活性也更高；經褪黑素處理的大鼠的上述指標均好于雙氯芬酸組，在透射電鏡下可見其小腸絨毛形態和細胞間隙與對照組相似，ATP酶及琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性也明顯恢復了。Chao等［50］研究發現，用云母預處理后，雙氯芬酸誘導的NSAID腸病大鼠的小腸黏膜損傷明顯減輕，其機制可能與增強黏膜屏障功能、增加表皮生長因子（EGF）表達相關。

3 總結

目前研究報道的治療藥物種類繁多，但大多為動物實驗，存在一定局限性，是否適用于人體亟需進一步證實，其有效性及安全性也有待多中心臨床試驗數據證實。日本的一項多中心隨機雙盲對照臨床試驗證實，瑞巴派特對小劑量阿司匹林／NSAID引起的小腸病變有治療作用［51］，這無疑是廣大NSAID腸病患者的福音，但NSAID致小腸黏膜損傷的機制及瑞巴派特保護NSAID腸病的機制尚未明確，有待進一步研究。

1 Bjarnason I，Macpherson A，Hollander D.Intestinal per meability：an overview.Gastr oenter ology，1995，108：1566－1581.

2 Tibble JA，Sigt horsson G，Foster R，et al.High prevalence of NSAID enteropat hy as shown by a si mple faecal test.Gut，1999，45：362－366.

3 安敏，張振玉，安敏.非甾體類抗炎藥相關性腸病.世界華人消化雜志，2009，17：174－180.

4 Higuchi K，Umegaki E，Watanabe T，et al.Present status and strategy of NSAIDs－induced small bowel injury. J Gastr oenterol，2009，44：879－888.

5 羅佳，王惠吉，郝瑞瑞.非甾體抗炎藥所致腸道損傷.中國藥物警戒，2011，8：302－305.

6 張振玉.非甾體抗炎藥誘發腸病的診治.臨床藥物治療雜志，2010，8：54－55.

7 崔忠敏.細胞凋亡在非甾體類抗炎藥物所致胃黏膜損傷中的作用及機制研究.上海：第二軍醫大學，2000.

8 廖永暉，湯雨，千年松，等.氧化應激與細胞凋亡.新鄉醫學院學報，2011，28：110－113.

9 易鐵男.Caspase家族與細胞凋亡的研究進展.國外醫學：腫瘤學分冊，2001，28：39－42.

10 Bjar nason I，Hayllar J，Smet hurst P，et al.Metr onidazole reduces intestinal inflammation and blood loss in non－steroidal anti－infla mmatory dr ug induced enter opat hy.Gut，1992，33：1204－1208.

11 Lisotti A，Grenci C，Caponi A，et al.The management of NSAIDs t herapy：how t o mini mize upper gastrointestinal tract damage.Minerva Gastroenter ol Diet ol，2008，54：323－329.

12 韓偉，韓英.非甾體類抗炎藥與胃腸道損傷.世界華人消化雜志，1998，6：351－351.

13 Hsu DZ，Liu MY.Involve ment of nitric oxide in gastric protection of epinephrine in endotoxin intoxication in rats.Toxicology，2004，204：203－208.

14 W hittle BJ.Gastr ointestinal eff ects of nonst er oidal antiinflammatory drugs.Fundam Clin Phar macol，2003，17：301－313.

15 Lipton SA，Choi YB，Pan ZH，et al.A redox－based mechanis m f or the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitroso－co mpounds. Nat ure，1993，364：626－632.

16 施華秀，任建林.氧自由基與胃黏膜損傷.世界華人消化雜志，2005，13：2582－2585.

17 Yanaka K，Ca marata PJ，Spell man SR，et al.Antagonis m of leukocyte adherence by synthetic fibronectin peptide V in a rat model of transient f ocal cerebral ischemia.Neurosurger y，1997，40：557－564.

18 欒好波.非甾體類抗炎藥物對胃腸道損傷機制及預防.齊魯藥事，2007，26：297－299.

19 Barrios JM，Lichtenber ger L M.Role of biliar y phosphatidylcholine in bile acid protection and NSAID injury of the ileal mucosa in rats.Gastroenter ology，2000，118：1179－1186.

20 Bjar nason I，Smet hurst P，Fenn CG，et al.Misopr ost ol reduces indomethacin－induced changes in hu man small intestinal per meability.Dig Dis Sci，1989，34：407－411.

21 Mohajer B，Ma T Y.Eicosanoids and t he s mall intestine.Prostaglandins Other Lipid Mediat，2000，61：125－143.

22 Diao L，Mei Q，Xu J M，et al.Reba mipide suppr esses diclofenac－induced intestinal per meability via mitochondrial protection in mice. World J Gastroenterol，2012，18：1059－1066.

23 Satoh H，Amagase K，Takeuchi K.Mucosal protective agents prevent exacerbation of NSAID－induced small intestinal lesions caused by antisecretor y dr ugs in rats.J Phar macol Exp Ther，2014，348：227－235.

24 Shiba mori M，Ue matsu N，Nakashi ma T，et al.Mo2052 pr otective effects of rebamipide on indo met hacin－induced small intestinal injur y mediated by modulation of intestinal flora and inhibition of dual oxidase2 and TNF－α.Gastr oenterology，2012，142（Suppl 1）：S729.

25 Wallace JL，Syer S，Denou E，et al.Proton pu mp inhibitors exacer bate NSAID－induced s mall intestinal injur y by inducing dysbiosis.Gastroenterology，2011，141：1314－1322.

26 Umegaki E，Kura moto T，Koji ma Y，et al.Geranylgeranylacetone，a gastro mucopr otective dr ug， pr otects against NSAID－induced esophageal，gastroduodenal and small intestinal mucosal injur y in healt hy subjects：a prospective rando mized st udy involving a co mparison wit h fa motidine.Inter n Med，2014，53：283－290.

27 K ur a m ot o T，U m egaki E，K oji m a Y，et al.T u1 5 5 3 irsogladine，a gastr opr otective dr ug，pr otects against NSAID－induced esophagitis，peptic ulcers，and s mall intestinal mucosal damages in healthy subjects：a prospective randomised study of co mparison wit h o meprazole. Gastr ointest Endosc，2011，73：AB445.

28 Sat oh H，A m agase K，T akeuchi K.Exacer bation of nonsteroidal anti－infla mmatory dr ug－induced s mall intestinal lesions by antisecretory dr ugs in rats：t he r ole of intestinal motility.J Phar macol Exp Ther，2012，343：270－277.

29 Packey CD，Ge wain K，Sart or RB，et al.Tu2 0 2 7 t he chemot herapeutic agent doxor ubicin induces contrasting microbial responses in the jejunu m and distal ileu m that may contribute to differential injury patter ns.Gastr oenter ology，2013，144（Suppl 1）：S907－S908.

30 Saitta KS，Zhang C，Lee KK，et al.Bacterialβ－glucuronidase inhibition pr otects mice against enter opat hy induced by indo met hacin，ketoprofen or diclofenac：mode of action and phar macokinetics.Xenobiotica，2013，44：28－35.

31 Leite AZ，Sipahi A M，Da mi?o AO，et al.Protective effect of metronidazole on uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation induced by NSAID：a new mechanism.Gut，2001，48：163－167.

32 W at anabe T，Nishio H，Taniga wa T，et al.Pr obiotic Lactobacill us casei strain Shirota prevents indomethacin－induced s mall intestinal injury：involvement of lactic acid.Am J Physiol Gastr ointest Liver Physiol，2009，297：506－513.

33 Montalto M，Gallo A，Curigliano V，et al.Clinical trial：the effects of a pr obiotic mixt ure on non－ster oidal anti－infla mmatory dr ug enteropat hy－－a rando mized， double－blind，cr oss－over，placebo－controlled study.Ali ment Phar macol Ther，2010，32：209－214.

34 Mencarelli A，Cipriani S，Distr utti E，et al.Anti－HIV protease inhibitors interact with NSAIDs and exacerbate small intestine enteropat hy induced by NSAIDs.Gastr oenter ology，2011，140（Suppl 1）：S652.

35 Theiss AL，Idell RD，Srinivasan S，et al.Prohibitin protects against oxidative stress in intestinal epit helial cells.FASEB J，2007，21：197－206.

36 Reuter BK，Wallace JL.Phosphodiesterase inhibitors prevent NSAID enteropat hy independently of effects on TNF－αrelease.Am J Physiol Gastr ointest Liver Physiol，1999，277：847－854.

37 Kawahara R，Hashi mura H，Yasuda M，et al.Protective effect of do mperidone，a dopamine D2 receptor antagonist，on indo met hacin－induced s mall intestinal ulceration in mice t hr ough activation of α7 nicotinic acet ylcholine recept ors.Gastr oenter ology，2011，140（Suppl 1）：S652.

38 Cipriani S，Mencarelli A，Br uno A，et al.Activation of t he bile acid receptor GPBAR1 protects against gastrointestinal injury caused by non－ster oidal anti－inflammatory dr ugs and aspirin in mice.Br J Phar macol，2013，168：225－237.

39 Halista M，Dial E，Lichtenberger L M.Su1762 ursodeoxycholic acid （URSO） may be protective against NSAID－induced intestinal injur y. Gastr oenterology， 2012， 142 （Suppl 1）：S497.

40 Inoue T，Akiba Y，Engel E，et al.Dipeptidyl peptidaseⅣinhibit or prevents and pro motes healing of indo met hacin－induced intestinal mucosal injur y in rats.Gastr oenter ology，2011，140（Suppl 1）：S654.

41 Yanaka A，Sato J，Oh mori S.Sulf oraphane protects s mall intestinal mucosa fro m aspirin／NSAID－induced injur y by enhancing host defense systems against oxidative stress and by inhibiting mucosal invasion of anaerobic enter obacteria.Curr Phar m Des，2013，19：157－162.

42 Oh mori S，Fuku moto A，Sato J，et al.Sulf oraphane and rebarnipide protect s mall intestinal mucosa fro m indo met hacininduced injury t hrough different mechanis ms in mice in vivo.Gastroenterology，2011，140（Suppl 1）：S655.

43 Sat oh H，Hara T，Murakawa D，et al.Soluble dietary fiber pr otects against nonster oidal anti－infla mmat ory dr ug－induced damage to the small intestine in cats.Dig Dis Sci，2010，55：1264－1271.

44 Carrasco－Pozo C，Speisky H，Br unser O，et al.Apple peel polyphenols protect against gastrointestinal mucosa alterations induced by indo met hacin in rats.J Agric Food Chem，2011，59：6459－6466.

45 Amagase K，Nakamura E，Kato S，et al.Prophylactic effect of gluta mate on gastr ointestinal damage.Yakugaku Zasshi，2011，131：1711－1719.

46 Sivalingam N，Pichandi S，Chapla A，et al.Zinc protects against indo met hacin－induced da mage in t he rat s mall intestin.Eur J Phar macol，2011，654：106－116.

47 Ta maki K，Otaka M，Shibuya T，et al.Traditional herbal medicine， rikkunshit o， induces HSP60 and enhances cytopr otection of s mall intestinal mucosal cells as a nontoxic chaperone inducer.Evid Based Complement Alternat Med，2012，2012：278958.

48 Yoriki H，Nait o Y，Takagi T，et al.He min a meliorates indomethacin－induced small intestinal injury in mice through the induction of he me oxygenase－1.J Gastr oenterol Hepatol，2013，28：632－638.

49 Mei Q，Diao L，Xu JM，et al.A protective effect of melatonin on intestinal per meability is induced by diclofenac via regulation of mitochondrial f unction in mice.Acta phar macol Sin，2011，32：495－502.

50 Chao G，Zhang S.Therapeutic effects of muscovite to nonster oidal anti－infla mmat ory dr ugs－induced s mall intestinal disease.Int J Phar m，2012，436：154－160.

51 Kur okawa S，Katsuki S，Fujita T，et al.A rando mized，double－blinded，placebo－controlled，multicenter trial，healing effect of reba mipide in patients with low－dose aspirin and／or non－ster oidal anti－infla mmat ory dr ug induced s mall bowel injur y.J Gastr oenterol，2014：239－244.