維生素代謝水平對肝癌的影響

張凌云 許國雄

·綜述·

維生素代謝水平對肝癌的影響

張凌云 許國雄

我國是肝癌高發生率國家之一，晚期肝癌死亡率極高，針對肝癌晚期的治療并沒有減低肝癌患者死亡率，也未能有效地緩解病人的臨床癥狀。臨床工作偏重于常規物質的檢測與補充，往往忽略了維生素的檢測及在肝癌輔助治療中的作用。本文將針對維生素的代謝水平在肝癌發生發展及治療中的研究做一綜述，希望可以對未來的肝癌的臨床治療給予一些啟示。

一、肝癌現狀

肝癌是第五大常見的腫瘤，由于乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的感染增多而呈逐年上升趨勢［1］。據統計約54％肝癌發生在中國［2］。雖然針對肝癌的治療有了長足的進步，但是肝癌死亡率仍然很高，5年生存率不足15％［3］。其原因除了晚期肝癌病人的復發和轉移外，很大程度上是由于患者出現嚴重的營養不良和代謝紊亂，甚至是惡液質，但是臨床偏重于蛋白等的檢測，往往忽略了維生素的檢測。

二、維生素概論

維生素是生物的生長和代謝所必需的微量有機物，分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩類。前者包括維生素A、D、E、K等，后者有維生素B1（硫胺素）、B2（核黃素）、B6、B12、泛酸、葉酸、尼克酸、生物素和維生素C。有流行病學資料顯示機體的營養狀況與腫瘤的病因與發病機制有關，不同的營養狀況既可以促進腫瘤的發生，也可以抑制腫瘤的發生［4，5］。

三、各類維生素在肝癌中的研究

（一）脂溶性維生素與肝癌

1.維生素A（VA）VA與視力、免疫功能、細胞生長和分化有關［6］。早在1983年研究者發現VA可以通過結合黃曲霉素B1基因引起相關酶的改變進而導致肝癌和結腸癌［7］。最新研究顯示VA的紊亂可以導致肝癌、肺癌、乳腺癌的發生［8］。視黃酸受體可以調控VA的代謝產物（視黃酸）的多效反應，而視黃酸受體γ的過度表達可通過PI3K/Akt和NF-κB信號轉導通路促進肝癌細胞的增殖［9］。

2.維生素D（VD）VD是一種甾體類化合物，主要的生理作用是調控礦物質和骨質平衡［10］。VD可以通過外部吸收（VD2）和光照后經膽固醇合成得到補充（VD3）［11］，VD活化的第一步是在肝臟中羥基化形成25-羥基維生素D3［12］，1，25-二羥基維生素D3是VD的最佳活性形式，主要在腎臟中合成［13］。一項針對肝癌和慢性肝病的長達22年的大規模病例對照研究顯示基線VD水平的不同引起的肝癌發生率不同：基線高VD水平（＞1.485mmol/L）的病人血漿25-羥基維生素D3的濃度與肝癌發生率呈負相關（Q4vs.Q1，OR=0.43，95％CI=0.21～0.89），但在基線低VD水平組（＜1.485mmol/L）卻沒有這種關系；對于慢性肝病病人的致死率卻與基線低VD水平無顯著聯系，而高血漿25-羥基維生素D3與慢性肝臟疾病的低死亡率呈顯著相關（Q4vs.Q1，OR=0.34，95％CI=0.21-0.55）［14］。

VD3可通過結合核因子、維生素D受體［10，15］等起到抑制細胞增殖、抗血管發生、促凋亡和免疫調控的作用［15-17］。維生素D的缺乏和/或維生素D受體的異常可引起肝癌的發生和發展［18］。已有文獻證實1，25-二羥基維生素D3可通過誘導細胞周期阻滯［19］、抑制肝癌細胞的增殖［20］，但大量應用后引起的血鈣紊亂則限制了1，25-二羥基維生素D3在臨床中的應用。經改良后，1，25-二羥基維生素D3類似物如EB1089、CB1093和MART-10同樣具有抑制肝癌細胞增殖的作用，還有效避免了血鈣紊亂的發生［21，22］。另有報道顯示EB1089還可通過誘導凋亡進而抑制肝癌的增殖［23］。檢測血25羥基維生素D3濃度低于50nmol/L視為維生素D缺乏，被認為存在肝癌發生風險，但出乎意料的是高濃度的血25羥基維生素D3并不一定會減少肝癌發生的風險［24］。

一項針對終末期肝病等待肝移植的99例病人的研究顯示88％患者存在維生素D不足或缺乏［25］，可致骨質異常。可見VD與肝臟功能息息相關，肝臟功能差可致VD吸收合成障礙，而VD的不足又可進一步導致肝功能惡化。

3.維生素E（VE）VE是有效的抗氧化劑，可以保護細胞的結構和功能，抵抗自由基的侵害；同時也被認為參與信號轉導通路和基因表達的調控［26］。一項針對中國人群的大規模隨訪研究顯示食物吸收的VE和補充物來源的VE與肝癌發生風險呈負相關（HR=0.52，95％CI=0.30to0.90），在女性中更明顯（HR=0.41，95％CI=0.18to0.96）［27］。CalvisiDF等在轉基因小鼠中發現VE可通過抑制一氧化氮合酶和NADPH酶相關的活性氧的產生［28］，誘導染色質損傷［29］，抑制肝癌的進一步發生，這意味著VE可用于肝癌的預防。

4.維生素K（VK）VK最為熟知的功能是作為γ-谷氨酸羧化酶的輔酶，參與將轉錄后剩余的與蛋白結合的谷氨酸殘基轉化為γ-羧基谷氨酸［30］。VK缺乏誘導的凝血素增高可以作為診斷肝細胞肝癌的標志物［31］及預測肝細胞肝癌復發［32］。VK2和VK3可分別通過誘導凋亡并激活MEK/ERK信號轉導通路［33］，調控自噬［34］及激活細胞色素P450［35］抑制肝癌細胞的增殖［36］。另有研究者認為低水平VK的攝入可增加患骨質疏松癥的風險，VK2（45mg/day）可作為預防骨質流失和脊柱骨質的保護劑［37］。前述VD也可影響骨質，可見脂溶性維生素不足或缺乏使晚期肝癌患者發生骨折風險升高。

（二）水溶性維生素與肝癌

1.維生素B（VB）對B族維生素與肝癌的研究最多的是VB6和VB12。針對104位原發性肝癌患者治療后1個月的臨床隨訪研究顯示，給予VB6（50mL，QD）聯合斑蝥酸鈉的治療組較單用斑蝥酸鈉的對照組需要重新治療的例數明顯減少（P=0.01），治療效果和影像學下肝癌的形態維持更好（P＜0.05）。但是令人遺憾的是3個月的隨訪并沒有明顯差別［38］。提示VB6僅僅能在短時間內輔助加強治療效果，其本身無治療作用。

早在1946年Copeland和Salmon發現甲基供體（包括VB12）的缺乏可誘導嚙齒動物肝癌的發展［39］，這些缺少的甲基供體可以通過改變脂類代謝、氧化應激反應、降解一碳單位等［40］作為癌基因或輔助癌基進而導致腫瘤的發生［41］。VB12及葉酸的異常可引起DNA甲基化的異常而誘導肝細胞癌變［42］。Lildballe報道了一名15歲患纖維板層肝細胞肝癌的男孩，得出血漿VB12結合蛋白鈷胺素可作為此類疾病的進展標志物［43］；同樣，在日本的一例手術后復發的纖維板層肝細胞肝癌的病理報道中作者也得出升高的VB12的結合容積可以作為此病的標志物［44］；但是VB12在肝癌中是否可作為標志物并沒有系統性研究。直到2014年Simonsen等進行了較大規模（273例）的病例對照研究，發現維生素B12及B12相關蛋白在慢性肝病和肝細胞肝癌中表達均較正常人群高，雖然作者得出結論認為VB12及相關蛋白的增高不能最為生物標志物來區分肝細胞肝癌及慢性肝病，但是在區分肝臟是否異常上仍有一定的臨床應用價值［45］。在一項對于肝細胞肝癌的研究中發現Child-Turcot Pugh score（CTP分級）評分等級的高低與VB12的水平呈正相關（P=0.016）［46］。

2.維生素C（VC） Zhang等［27］針對國人的一項研究顯示補充物來源的VC可增加肝癌的發生風險（HR=1.96，95％ CI=1.29 to 2.98），而食物中的VC卻與肝癌發生風險無關。一些研究顯示VC 可抑制肝癌的發生［47］，也有報道兩者無關［48］。Zhang等［27］同時也發現入組時既患散發肝癌和有家族史的肝癌患者VC水平高，原因可能是這些患者更容易額外補充維生素C，這也可解釋之前作者曾描述的VC會增加肝癌風險。

四、總結與展望

綜觀上述研究，在肝癌患者中各類維生素往往是缺乏的，所以晚期肝癌患者的營養匱乏并不僅僅表現白蛋白、血紅蛋白等的減少。在實際臨床工作中，常規補充血漿、白蛋白并不能滿足機體對維生素等物質的需求，而即使臨床醫生給予患者復合維生素或單一維生素的補充，也往往不能滿足機體的需要量。有文獻顯示血管的生成可受 VB6（吡哆醇和吡哆醛）的影響，高濃度 VB6可抑制血管的生成，而在腫瘤的發展中有大量的血管形成［49］，肝癌患者往往維生素缺乏，從此角度考慮，只要患者腎功能正常即可給予大量水溶性維生素B6的補充，有可能起到抑制腫瘤血管增生的作用。

可見，維生素代謝與肝癌息息相關，檢測患者維生素水平，系統性的研究、了解維生素的作用機制，有助于對肝癌進行更為有效預防及治療。

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2015-04-11）

（本文編輯：馮珉）

201508復旦大學腫瘤學碩士研究生（張凌云）；復旦大學附屬金山醫院中心實驗室（許國雄）

許國雄，Email：guoxiong.xu@fudan.edu.cn