血清乙型肝炎核心相關抗原預測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態的評價

張占卿 陸偉 翁齊鋮 張智勇 沈芳 王雁冰 馮艷玲

·論 著·

血清乙型肝炎核心相關抗原預測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態的評價

張占卿 陸偉 翁齊鋮 張智勇 沈芳 王雁冰 馮艷玲

目的 探討和評價血清乙型肝炎核心相關抗原（HBcrAg）預測慢性乙型肝炎（CHB）肝組織炎癥活動度和纖維化程度的效能。方法 CHB患者211例，其中HBeAg陽性和陰性患者分別為125例和86例。血清HBcrAg采用化學發光酶免疫法檢測。數據處理和統計分析采用SPSS16.0軟件。結果 HBeAg陽性患者，血清HBcrAg與肝組織病理學分級和分期均呈顯著負相關（rs=-0.305，P=0.001和rs=-0.370，P=0.000），在不同病理學分級和分期之間的差異均有統計學意義（rs=16.756，P=0.000和rs=25.003，P=0.000）。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg與病理學分級和分期均呈顯著正相關（rs=0.476，P=0.000和rs=0.556，P=0.000），在不同病理學分級和分期之間的差異均有統計學意義（rs=22.529，P=0.000和rs=26.416，P=0.000）。HBeAg陽性患者，血清HBcrAg預測病理學分級≥G3和分期≥S3的ROC曲線下面積分別為0.722和0.739（P=0.000和P=0.000）；以血清HBcrAg≤4.81×104kU/mL和≤8.13×104kU/mL為標準，其預測病理學分級≥G3和分期≥S3的靈敏度、特異度、準確度分別為0.706、0.714、0.712和0.821、0.698、0.736。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg預測病理學分級≥G2和分期≥S2的ROC曲線下面積分別為0.807和0.799（P=0.000和P=0.000）；以血清HBcrAg≥40.18kU/mL和≥10.64kU/mL為標準，其預測病理學分級≥G2和分期≥S2的靈敏度、特異度、準確度分別為0.821、0.724、0.756和0.775、0.696、0.733。結論 血清HBcrAg能有效地預測HBeAg陽性患者的肝組織嚴重炎癥活動度和嚴重纖維化程度以及HBeAgg陰性患者的肝組織顯著炎癥活動度和顯著纖維化程度。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎核心相關抗原；定量檢測；肝纖維化；無創診斷

HBc Ag僅存于完整的HBV顆粒，而且裂解釋放的 HBc Ag極易與血液中持續存在的抗-HBc結合形成免疫復合物，因此，檢測血清 HBc Ag的商品化試劑至今未能面世。HBeAgg和HBc Ag均由HBV前C/C基因編碼，其一級結構高度同源。2002年，Kimura等［1］開發了檢測血清乙型肝炎核心相關抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）即變性開解為一級結構的HBeAg和 HBcAg的EIA（Enzyme immunoassay）試劑；隨后，Rokuhara等［2］發展了檢測血清HBcrAg 的CLEIA（Chemiluminescence enzyme immunoassay）方法。2005年，Kimura等［3］發現，CLEIA 檢測的血清HBcrAg不僅包括HBeAg和 HBcAg，而且還涵蓋HBeAgg形成前的中間產物P22cr蛋白。初步的臨床研究指出，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者血清HBcrAg水平與血清HBVDNA 載量和肝組織內HBVDNA、HBV cccDNA 含量呈顯著正相關［4-5］，并對核苷（酸）類藥物治療中的耐藥和停藥后復發有預測作用［6-10］。 血清HBcrAg 可否用于慢性HBV感染狀態的評估和CHB肝組織病理狀態的預測很少有文獻報道。本文就211例CHB患者血清HBcrAg定量檢測的結果，參照肝組織病理學診斷，與血清HBsAg、HBeAg、HBVDNA比較，評價血清HBcrAg預測肝組織炎癥活動度和纖維化程度的效能。

資料和方法

一、研究對象

2012年1月至2014年12月上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心住院的CHB患者211例，其中HBeAg陽性和陰性患者分別為125例和86例。診斷符合2010年中華醫學會肝病學分會、感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標準。HBeAg陽性患者中，男83例，女42例；年齡14～66歲，平均（33.6±9.5）歲；HBeAgg陰性患者中，男55例，女31例；年齡17～63歲，平均（41.4±11.6）歲。合并其他病毒性肝炎、藥物性肝病、遺傳性肝病、血吸蟲性肝病以及自身免疫性疾病、內分泌與代謝疾病、血液系統疾病的患者被排除，曾接受干擾素-α類、核苷（酸）類、甾體激素類和甘草酸類藥物治療的患者被排除。

二、病理學診斷

患者在接受肝組織活檢前常規簽署知情同意書。肝組織活檢采用1秒鐘經皮肝穿刺法，標本采集后立即置塑料標本管內冰凍送檢。肝組織置塑料包埋盒中，進行中性甲醛固定、梯度乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟浸入和包埋、切片，蘇木素-伊紅染色和網狀纖維染色。肝組織標本的質量評價和肝組織病理學診斷由1名有經驗的病理學醫師獨立完成。肝組織病理學診斷參照2000年西安全國病毒性肝炎及肝病學術會議修訂的標準。肝組織病理學分級包括G0、G1、G2、G3、G4五級，分期包括S0、S1、S2、S3、S4五期；其中病理學分級≥G2、≥G3、≥G4分別被定義為顯著炎癥、嚴重炎癥和進展期炎癥，病理學分期≥S2、≥S3和≥S4分別被定義為顯著纖維化、嚴重纖維化和進展期纖維化。

三、血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA檢測

所有患者于肝穿刺前后1周內早晨空腹采集靜脈血，分離血清。血標本留用得到了上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心倫理委員會的批準。血清HBcrAg采用CLEIA 和Fujirebio Lumipulse G1200全自動化學發光免疫系統檢測，試劑由Fujirebio株式會社提供，批準文號：SAX5031（日本），正常參考值為＜0.1 k U/mL；檢測上限為10 000 k U/mL，如超過檢測上限，則 血 清作 10 倍 稀 釋 后重 新 檢 測。血清HBsAg和HBeAgg 采用化學 發 光 微粒 子 免疫 法（CMIA）和Abbott Architect I2000全自動化學發光免疫系統及其配套試劑檢測，正常參考值分別為＜0.05 IU/mL和＜1.0 S/CO；其中HBsAg檢測上限為250 IU/mL，如超過檢測上限，則血清作500倍稀釋后重新檢測。血清HBVDNA采用Bio-Rad Icycler熒光定量PCR儀檢測，試劑購自深圳匹基生物工程有限公司，檢測范圍5×102～5×107IU/mL。

四、統計學方法

數據處理和統計分析采用SPSS 16.0軟件。血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA在 HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異比較采用Mann-Whitney U 檢驗。血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA與肝組織病理學分級和分期之間的相關性采用Spearman 相 關 分析；血清HBcrAg 和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA在肝組織不同病理學分級和分期之間的差異比較采用Kruskal Wallis檢驗，其中兩兩比較采用正態秩轉換后的單因素方差分析。血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA預測肝組織病理狀態的評價采用ROC曲線法。

結果

一、血 清HBcrAg 和HBsAg、HBVDNA 在HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異

血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA 在 HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異均有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

二、血清HBcrAg與 HBsAg、HBeAg、HBVDNA之間的相關性

HBeAgg 陽性患 者，血 清HBcrAg 與HBsAg、 HBeAg、HBVDNA 均呈顯著正相關（P＜0.01）；HBeAg陰性患者，血清HBcrAg與 HBsAg、HBVDNA均呈顯著正相關（P＜0.01）。見表2。

三、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA與肝組織病理學分級和分期之間的相關性

HBeAgg 陽性 患 者，血 清HBcrAg 和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA均與病理學分級和分期呈顯著負相關（P＜0.05）；HBeAgg陰性患者，血清HBcrAg和HBVDNA均與病理學分級和分期呈顯著正相關（P ＜0.01）；血清 HBsAg與病理學分級和分期均呈無顯著相關性（P＞0.05）。見表3。

四、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAg、HBVDNA在肝組織不同病理學分級和分期之間的差異

HBeAgg 陽性 患 者，血 清HBcrAg 和HBsAg、HBeAgg在不同病理學分級和分期之間的差異均有統計學意義（P＜0.01），血清HBVDNA在不同病理學分級和分期之間的差異分別無和有統計學意義（P＞0.05和P＜0.01）。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg 和HBVDNA在不同病理學分級和分期之間的差異均有統計學意義（P＜0.01），血清HBsAg在不同病理學分級和分期之間的差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4，表5。

表1 血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA在 HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異比較

表2 血清HBcrAg與血清 HBsAg、HBeAg、HBVDNA之間的Spearman相關系數

表3 血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAg、HBVDNA與肝組織不同病理學分級和分期之間的Spearman相關系數

表4 HBeAg陽性患者血清HBcrAg和血清 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA在肝組織不同病理學分級和分期之間的差異比較

表5 HBeAg陰性患者血清HBcrAg和血清 HBsAg、HBVDNA在肝組織不同病理學分級和分期之間的差異比較

五、血清HBcrAg與 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA預測肝組織不同病理狀態的ROC曲線下面積

HBeAg陽性患者，HBcrAg預測病理學分級≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4的 ROC曲線下面積均顯著大于對角參考線下面積（P＜0.01）；其中HBcrAg預測病理學分級≥G3和分期≥S3的ROC曲線下面積均大于0.70。HBeAgg陰性患者，HBcrAg預測病理學分級≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4 的ROC曲線下面積均顯著大于對角參考線下面積（P ＜0.01）；其中HBcrAg預測病理學分級≥G2和分期≥S3的ROC曲線下面積均大于0.70。見表6。

六、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA預測肝組織不同病理狀態的最佳截斷值及其對應的診斷參數

HBeAg陽性患者，基于Youden指數確定的血清HBcrAg和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA 預測病理學分級≥G3的最佳截斷值分別為≤4.81×104k U/mL和≤7.05×103IU/mL、≤8.67×102S/CO、≤3.98× 107IU/mL，預測病理學分期≥S3的的最佳截斷值分別為≤8.13×104k U/mL和≤9.35×103IU/mL、≤3.63×102S/CO、≤2.72×106IU/mL；以血清HBcrAg ≤4.81×104k U/mL和≤8.13×104k U/mL為標準，其預測病理學分級≥G3和分期≥S3的靈敏度、特異度、準確度分別為0.706、0.714、0.712和0.821、0.698、0.736。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg和HBVDNA預測病理學分級≥G2的最佳階段值分別為≥40.18 k U/mL和≥1.62×104IU/mL，預測病理學分期≥S2的的最佳階段值分別為≥10.64 k U/mL和≥4.49× 103IU/mL；以血清HBcrAg≥40.18 k U/mL 和≥10.64 k U/mL為標準，其預測病理學分級≥G2和病理學分期≥S2的靈敏度、特異度、準確度分別為0.821、0.724、0.756和0.775、0.696、0.733。見表7，表8。

表6 血清HBcrAg與HBsAg、HBeAg、HBVDNA預測肝組織相同層級病理狀態的 ROC曲線下面積之間的差異比較

表7 HBeAg陽性患者血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA預測病理學分級≥G3和分期≥S3的最佳階段值及其對應的診斷參數

表8 HBeAgg陰性患者血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA預測病理學分級≥G2和分期≥S2的最佳階段值及其對應的診斷參數

討 論

慢性 HBV感染依次經歷免疫耐受、免疫激活、免疫控制和免疫再激活等多個階段，其中免疫耐受期或免疫激活期和免疫控制期或免疫再激活期的血清HBeAgg分別表現為陽性和陰性，免疫耐受期或免疫控制期和免疫激活期或免疫再激活期的血清丙氨酸轉氨酶分別表現為正常和升高［11］。但是，慢性HBV感染發病和進展相關的關鍵免疫學機制或確切的免疫應答模式并未闡明［12］。機體免疫應答模式的改變，不僅造成疾病進展速度和程度的變化，而且導致HBV標記物量和質的變化；因此，CHB患者血清HBV抗原表達模式在一定程度上能夠反映肝組織病理狀態。

多數研究［13-18］認為，血清HBsAg水平從免疫耐受期經免疫激活期到免疫控制期或免疫再激活期逐步降低，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期或免疫再激活期之間的差異有統計學意義，但在免疫控制期與免疫再激活期之間的差異無統計學意義；血清HBVDNA載量從免疫耐受期經免疫激活期到免疫控制期逐步降低，從免疫控制期到免疫再激活期再度升高，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期、免疫控制期與免疫再激活期之間的差異均有統計學意義。受檢測技術的限制，血清HBc Ag水平在慢性HBV感染不同階段的變化特征一直未被描述。最近，Seto等［18］采用CLEIA檢測了349例慢性HBV感染者的血清HBcrAg水平，結果顯示，血清HBcrAg水平從免疫耐受期經免疫激活期到免疫控制期逐步降低，從免疫控制期到免疫再激活期再度升高，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期、免疫控制期與免疫再激活期之間的差異均有統計學意義。說明血清HBcrAg水平在慢性HBV感染不同階段的變化方向和幅度與血清HBVDNA載量基本一致；但與血清HBsAg水平的變化不完全一致。

本文結果顯示，無論HBeAgg陽性或陰性，血清HBcrAg與HBsAg、HBVDNA均呈顯著正相關。HBeAg陽性患者的血清HBsAg、HBcrAg水平和HBVDNA載量均顯著高于HBeAg陰性患者。HBeAg陽性患者，血清HBsAg和HBeAgg與病理學分級和分期均呈顯著負相關；血清HBcrAg和HBVDNA與病理學分級和分期均呈顯著負相關。HBeAgg陰性患者，血清HBsAg與病理學分級和分期無顯著相關性；血清HBcrAg和HBVDNA均與病理學分級和分期呈顯著正相關。其他類似研究［19-26］也有相似的結果。提示HBeAgg陽性與陰性患者發病和進展的病毒學和免疫學機制存在差異：HBeAgg陽性患者，免疫激活或失耐受的速度和程度可能受HBsAg負性調控的影響較大，免疫激活導致肝組織損傷和纖維化進展，同時伴隨HBV復制及其抗原表達水平下降；但是，HBeAgg陰性患者，免疫再激活或失控制的速度和程度可能受HBsAg負性調控的影響較小，免疫再激活導致HBV復制及其抗原表達水平上升、同時伴隨肝組織損傷和纖維化進展。

關于血清HBcrAg水平與CHB患者肝組織病理狀態相關性的研究文獻非常有限［27-28］。本文結果 顯示，HBeAgg陽性患者，血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA在肝組織不同病理學分級和分期之間存在差異，其顯著下降主要發生在病理學分級≥G3和分期≥S3。HBeAgg陰性患者，血清HBcrAg和HBVDNA在肝組織不同病理學分級和分期之間也存在差異，其顯著上升主要發生在的病理學分級≥G2和分期≥S2。提示血清HBcrAg和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA對HBeAg陽性患者肝組織病理狀態的預測意義可能主要體現在預測病理學分級≥G3和分期≥S3；血清HBcrAg和HBVDNA對HBeAgg陰性患者肝組織病理狀態的預測價值可能主要表現在預測病理學分級≥G2和分期≥S2。

根據預測不同肝組織病理狀態的ROC曲線下面積，血清HBcrAg能有效地預測HBeAg陽性患者的病理學分級≥G3和分期≥S3以及HBeAgg陰性患者的病理學分級≥G2和分期≥S2。血清HBcrAg預測HBeAgg陽性患者的病理學分級≥G3和分期≥S3的效度相似于血清HBsAg、HBeAg和大于血清HBVDNA，預測HBeAg陰性患者的病理學分級≥G2和分期≥S2的效度則相似于血清HBVDNA。提示作為一項蛋白質指標，血清HBcrAg預測肝組織病理狀態的穩定性可能優于血清HBVDNA。根據Youden指數確定的最佳截斷值及其對應的診斷參數，血清HBcrAg預測HBeAg陽性患者的病理學分級≥G3和分期≥S3以及HBeAgg陰性患者的病理學分級≥G2和分期≥S2有較高的準確度，但其否定診斷的效度大于肯定診斷。

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Evaluation of serum hepatitis B core-related antigen in prediction of the pathological status of liver tissue in patients with chronic hepatitis B

ZHANG Zhan-qing，LU Wei，WENG Qi-cheng，ZHANG Zhi-yong，SHEN Fang，WANG Yanbing，FENG Yan-ling.DivisionⅡof Department of Hepatology，Shanghai Public Health Clinical Center of Fudan University，Shanghai 201508，China

Objective To appraise the efficacy of serum hepatitis B core-related antigen（HBcrAg）in prediction of the inflammatory activity and fibrotic level of liver tissue in patients with chronic hepatitis B.Methods Two hundred and eleven patients with chronic hepatitis B，including 125 hepatitis B e antigen（HbeAg）-positive and 86 HBeAg-negative patients，were enrolled in the study.SerumHBcrAg were measured by chemiluminescence enzyme immunoassay.SPSS 16.0 software was used for data processes and statistical analyses.Results In HBeAg-positive patients，serumHBcrAg had a significantly negative correlation with pathological grading and staging（rs=-0.305，P=0.001和rs=-0.370，P=0.000），which showed statistically significant differences in different pathological grading and staging（rs=16.756，P=0.000和rs= 25.003，P=0.000）.In HBeAg-negative patients，serumHBcrAg was significantly positively correlated with pathological grading and staging（rs=0.476，P=0.000和rs=0.556，P=0.000），which showed statistically significant difference in different pathological grading and staging（rs=22.529，P=0.000和rs=26.416，P=0.000）.In HBeAgg-positive patients，the areas under the receiver operating characteristic（ROC）curve of serumHBcrAg in prediction of pathological grading≥G3 and staging≥S3 were 0.722 and 0.739（P=0.000 and P=0.000），respectively.The sensitivities，specificities and accuracies in prediction of pathological grading ≥G3 and staging ≥S3 were 0.706，0.714，0.712 and 0.821，0.698，0.736，respectively，when the cut-off values of serumHBcrAg were not more than 4.81×104k U/mL and 8.13×104k U/ mL.In HBeAg-negative patients，the areas under the ROC curve of serumHBcrAg in prediction of pathological grading≥G2 and staging≥S2 were 0.807 and 0.799（P=0.000 and P=0.000），respectively.taking serumHBcrAg≥40.18 k U/mL and≥10.64 k U/mL as cut-offs，The sensitivities，specificities and accuracies in prediction of pathological grading≥G2 and staging≥S2 were 0.821，0.724，0.756 and 0.775，0.696，0.733，respectively，when the cut-off values of serumHBcrAg were not less than 40.18 k U/mL and 10.64 k U/mL.Conclusion SerumHBcrAg can effectively predict severe inflammatory activity and severe fibrotic level of liver tissue in HBeAg-positive patients，as well as HBeAg-negative patients.

Chronic hepatitis B；Hepatitis B core-related antigen；Quantitative detection；Liver fibrosis；Noninvasive diagnosis

2015-02-26）

（本文編輯：賴榮陶）

上海市衛生和計劃生育委員會科研項目（20134032），國家“十二五”傳染病防治重大科技專項（2013ZX10002005）

201508 上海市公共衛生臨床中心肝炎二科（張占卿，陸偉，王雁冰），檢驗科（沈芳），病理科（馮艷玲）；日本富士瑞必歐株式會社（翁齊鋮，張智勇）