趨化因子在肝癌中的作用

陳圣森 陳明泉

趨化因子在肝癌中的作用

陳圣森 陳明泉

原發性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）主要包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ICC）和肝細胞癌-肝內膽管細胞癌混合型等不同病理類型，其發病機制、生物學行為、組織學形態、臨床表現、治療方法以及預后等方面均有明顯的不同［1］；由于其中HCC占到90％以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。肝細胞癌（HCC）是世界上最常見的腫瘤之一，由于起病隱匿，早期沒有癥狀或癥狀不明顯，進展迅速，確診時大多數患者已經達到局部晚期或發生遠處轉移，治療困難，預后很差。近年來趨化因子及其受體在肝臟疾病尤其是肝癌領域中的研究已經受到廣泛關注。它們屬于細胞因子超家族中的一種，具有眾多成員。趨化因子與特異性受體相互結合，從而誘導多種淋巴細胞的定向遷移，在胚胎發育、血管生成、炎癥、腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征等機體多種生理和病理過程中發揮重要作用。現就趨化因子及其受體在肝癌生長、侵襲及轉移中的作用綜述如下。

一、趨化因子及其受體結構分類

趨化因子作為一大類具有趨化吸引性的細胞因子家族，自20世紀80年代末發現以來，其對中性粒細胞、單核/巨噬細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞等趨化和激活作用已經明確［2］。至今已發現的趨化因子家族成員近50種，它們的分子量在8～10千道爾頓左右，氨基酸序列有20％～70％的同源性［3］。趨化因子的分子結構中N端都含有4個半胱氨酸殘基（Cys），根據其中前2個Cys的相對位置，可將趨化因子分為四個亞家族［3，4］，（1）CXC亞家族（α亞家族），這個亞家族成員分子中前2個Cys之間被一個任意氨基酸殘基分割；（2）CC亞家族（β亞家族），前兩個Cys之間不間隔氨基酸；（3）C亞家族（γ亞家族），其結構特點不同于經典的趨化因子，含有相當于CXC、CC亞家族第2、4位置的兩個Cys，而其它序列都相似；（4）CX3C亞家族（δ亞家族），前2個Cys被3個氨基酸殘基間隔。CXC趨化因子按其第1個Cys前是否有ELR（谷氨酸-亮氨酸-精氨酸，Glutamic acid-Leucine-Arginine）結構，分為ELR CXC和非 ELR CXC亞家族［2］。

趨化因子的受體是G蛋白偶聯受體，此受體有7個跨膜區，又稱7跨膜區受體超家族，表達于單核細胞、T和B淋巴細胞等細胞表面［5］。趨化因子受體根據其配體的不同分為CXCR、CCR、XCR、CX3R四種，它們全部是只含一條肽鏈的糖蛋白，由約350個氨基酸殘基組成［2］。趨化因子受體胞外氨基酸端（N端）含有糖基化位點，N端決定了趨化因子受體的同源性；羧基端（C端）富含絲氨酸和蘇基酸殘基，可以作為蛋白磷酸化的位點［2，5］。一種趨化因子能與多個趨化因子受體結合，一個趨化因子受體也可結合多個高親和性配體，構成了復雜的網絡系統發揮生物學效應［3］。因此，趨化因子結合相應受體，通過細胞信號通路再發揮生物效應，如同一條條生理功能軸，目前，研究最多得主要是三條趨化因子/受體功能軸：CXCL12/CXCR4軸、CCL20/CCR6軸及CX3CL1/CX3CR1軸。

二、CXCL12及其受體對肝癌的作用

（一）CXCL12及其受體結構與功能

CXCL12又稱基質細胞源性因子-1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1），屬于CXC類趨化因子亞家族成員，編碼基因定位于10q11.1，開放讀碼框為270bp，編碼89個氨基酸殘基［6］。CXCL12在不同的組織中，例如大腦、肺、結腸、心臟和肝臟等存在廣泛表達，是一種多效性的趨化因子，作為未成熟和成熟造血細胞的化學引誘物，在炎癥及免疫監督方面發揮重要作用［6］。

多年來CXCR4被人們認為是CXCL12唯一受體，而最新研究結果表明CXCL12尚存在另一種受體CXCR7［7］，起初稱為狗受體基因1（receptor dog cDNA1，RDC1）［8］。CXCR7同屬于G蛋白偶聯7次跨膜蛋白受體。研究發現，CXCR7能顯著提高細胞增殖和細胞黏附能力。CXCL12是趨化因子受體CXCR4的特定配體，而CXCL11也同時與CXCR7結合［9］。

（二）CXCL12-CXCR4/CXCR7軸促進肝癌細胞的增殖

無限增殖和凋亡受阻是惡性腫瘤細胞的重要生物學特征。Sutton等人［10］通過對肝癌細胞系Huh7的研究發現CXCL12/CXCR4軸促使細胞增殖通過以下三方面進行：（1）激活JNK/SAPK信號通路促使Huh7細胞增殖；（2）CXCL12能刺激G0期（靜止期）Huh7細胞進入G1期及S+G2-M期進而加速細胞分裂增殖；（3）抑制DNA降解，減少TNF-α介導的細胞凋亡發生。而CXCL12/CXCR7軸對肝癌細胞系HepG2及Hep3b的增殖作用體現在以下兩方面［11］：（1）促使細胞系細胞由G0/G1期進入S期（DNA復制期）加強細胞增殖；（2）激活 ERK信號通路促進肝癌細胞生長。然而上述研究結論是基于肝癌細胞系體外實驗的基礎上得出的，在體內肝癌組織細胞中尚未得到證實。

在對其他腫瘤的研究中發現CXCL12-CXCR4/CXCR7軸還可通過下列途徑促使腫瘤細胞增殖：（1）通過G蛋白偶聯受體最終激活MAPK，促進細胞增殖［12］；（2）CXCL12依賴性的腫瘤可通過持續抑制環磷酸腺苷（cAMP）的產生而阻斷細胞凋亡［13］，達到促進腫瘤生長的目的；（3）CXCR7能夠激活AKT信號通路抑制腫瘤細胞的凋亡，增強腫瘤細胞的存活能力［14］；（4）CXCR7除了抑制腫瘤細胞凋亡外，還能直接增強腫瘤細胞的增殖能力，可能與CXCR7能上調Bub1、Cdc29、Ccnb1等調控細胞周期的相關基因的表達水平有關［15］。

（三）CXCL12-CXCR4/CXCR7軸促進肝癌形成新生血管

在肝細胞癌的癌組織竇狀內皮細胞中檢測到CXCL12及CXCR4的表達，而且明顯高于正常肝組織，竇狀內皮細胞中CXCL12及CXCR4的過表達提示CXCL12/CXCR4軸可能影響血管生成，進而對肝癌轉移發揮了一定的作用［16］。目前CXCL12/CXCR4軸調控肝細胞癌血管生成的具體機制尚未明了，然而對乳腺癌血管生成的研究發現［17］CXCL12與CXCR4結合后激活AKT信號通路促使內皮細胞分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），通過自分泌途徑誘導腫瘤血管生成，而在缺氧環境和VEGF作用下又可上調CXCR4的表達，這種相互作用使腫瘤新生血管持續生成，從而促進腫瘤的發生發展。

Zheng ke等人［18］通過轉染CXCR7sh RNA 至SMMC-7721細胞株中使CXCR7表達沉默，發現SMMC-7721細胞株VEGF生成明顯降低，而Lin L等人［11］將CXCR7基因及空白質粒分別轉染至兩組Hep G2細胞株中，發現轉染了CXCR7基因的HepG2細胞株VEGF表達水平明顯高于對照組，因此CXCL12/CXCR7軸可能通過誘導VEGF的表達促使肝癌血管生成，但遺憾的是CXCL12/CXCR7導致VEGF升高的具體機制仍未明了。

（四）CXCL12-CXCR4/CXCR7軸增強肝癌細胞的轉移能力

腫瘤轉移的首要步驟是腫瘤細胞與正常細胞或細胞外基質 （extracellular matrixc，ECM）間的黏附，腫瘤細胞在這連續的黏附和去黏附過程中獲得轉移運動的牽引力。在黏附的過程中，需要相關黏附分子參與其中。lin L等［11］研究發現在肝癌HepG2細胞系中，CXCL12/CXCR7軸誘導肝癌細胞半乳糖凝集-3（galectin-3）表達增多，從而增強腫瘤細胞與基底膜和基質的黏附，促進腫瘤細胞向基底膜和基質浸潤。另外，腫瘤細胞在侵襲和轉移過程中會遇到一系列組織屏障，這就需要一種能通過激活和釋放各種蛋白水解酶而達到降解基質成分的機制來清除障礙，為腫瘤細胞的順利遷移開道。CXCL12與CXCR4結合后可活化細胞外信號調節激酶2（extracellular signal-regulated kinase，ERK2），并介導上調基質金屬蛋白酶MMP-9的表達，促進肝癌細胞外基質的降解［10］。黏著斑作為連接細胞與細胞外基質的一種結構，一旦解聚，則細胞易發生遷移，Sutton等研究發現［10］在肝癌微環境中CXCL12/CXCR4軸可通過活化黏著斑激酶（focal adhesion kinas，FAK）使黏著斑解聚進而導致肝癌細胞轉移。

上皮細胞間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被認為是腫瘤發生轉移和侵襲的關鍵步驟，腫瘤細胞可能通過激活EMT過程從而獲得遷移能力和侵襲力，而且與許多腫瘤類型的不良預后密切相關［19］。Li X等人研究［20］發現CXCL12/CXCR4軸通過活化ERK促使EMT發生從而導致肝癌細胞發生轉移。此外，腫瘤形成細胞（tumor-initiating cells，T-ICs）/腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）在腫瘤的轉移侵襲中發揮重要作用［21，22］，Wen Yang等人研究［23］發現OV6+肝癌細胞與腫瘤形成細胞有著相同特性，并證實OV6+肝癌細胞具有較強的侵襲和轉移能力，而CXCL12/CXCR4軸能促進OV6+肝癌細胞自我增殖及轉移。因此，CXCL12/CXCR4軸還可通過調節OV6+肝癌細胞功能從而介導肝癌細胞侵襲轉移。

Miyanishi等［24］發現在卵巢癌細胞中CXCL12/CXCR4軸可激活NF-κB來促進腫瘤細胞的侵襲和轉移，運用NF-κB特異性抑制劑（-）-DHMEQ可阻止CXCR4的表達和癌細胞的轉移。此外在乳腺癌中CXCL12/CXCR4軸激活PI3K途徑后能使細胞骨架蛋白發生重排，細胞內絲狀肌動蛋白增加，使細胞形成明顯的偽足，增加腫瘤細胞的運動和轉移能力［25］。然而，上述腫瘤細胞轉移機制在肝癌細胞或者細胞系中尚未得到證實。

三、CCL20及其受體對肝癌的作用

CCL20又稱為巨噬細胞炎性蛋白-3α（macrophageinflammatory protein-3α，MIP-3α），位于2號染色體，CCL20 m RNA編碼合成96個氨基酸的前體蛋白，最后切割成為擁有70個氨基酸的成熟蛋白［26］。CCL20 是趨化因子家族中的重要成員之一，屬于CC亞族，與趨化因子其他亞家族有不到30％的相同序列［27］。CCL20在被激活的單核細胞、T細胞、樹突狀細胞（dendritic cell，DC）和內皮細胞中表達，其受體CCR6主要在肝、肺及其他淋巴組織中表達［26］。

（一）CCL20/CCR6軸與肝癌細胞增殖之間的關系

Fujii等［28］研究發現，不同的肝癌細胞系表達CCL20及CCR6的能力不同，其中Hu H7、PLC/PRF/5和HepG2高水平表達CCL20及其受體CCR6；同時，自分泌和旁分泌的CCL20可以通過磷酸化p44/42絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated proteinkinases，MAPK）促進Hu H7細胞自身的生長，使用p44/42 MAPK抑制劑（PD98059）后可阻斷Hu H7細胞的生長，而在既往的相關研究中p44/42 MAPK通路的激活能夠促進細胞生長已經得到證實［29］。

隨后Ke-Zhu Hou等［30］研究發現肝癌細胞（非細胞系）高表達CCL20及CCR6，且CCL20/CCR6軸可激活PI3K/AKT通路促進肝癌細胞增殖，已知的是PI3K/AKT 通路除促進細胞增殖外還能抑制細胞凋亡增加細胞的存活。此外，腫瘤細胞中高表達CCL20通過促進未成熟DC在腫瘤內積聚，未成熟DC無抗原提呈作用，不能啟動免疫系統的抗腫瘤作用，從而降低機體對腫瘤細胞的免疫殺傷，促進腫瘤細胞生長［31，32］。遺憾的是，至今尚未有研究證實在肝癌組織中CCL20對未成熟DC的聚集作用。

（二）CCL20/CCR6軸與肝癌細胞侵襲及轉移之間的關系

關于腫瘤細胞的組織特異性轉移，存在著3種比較公認的假說［33］：（1）腫瘤細胞可以轉移至任何組織，只要在這些組織中存在著腫瘤細胞成長的條件；（2）內皮細胞上表達的組織特異性黏附分子可以誘導腫瘤細胞向特定的組織轉移；（3）某些趨化因子能夠誘導腫瘤細胞轉移至特定組織。Dellacasagrande等［33］認為，由于人類肝細胞持續表達CCL20，可以選擇性吸引CCR6+的惡性腫瘤細胞向肝內轉移，而肝癌細胞表面高表達CCR6，故肝癌細胞易發生肝內轉移。

另外，將高表達CCR6的肝癌Hep G2細胞加入CCL20共同培育［34］，隨著時間的延長，Hep G2細胞偽足明顯增多，說明CCL20可以增強肝癌細胞的侵襲和轉移能力；研究還發現，CCL20促進細胞侵襲的能力呈劑量依賴性，CCL20的濃度越高，細胞的侵襲性越強。此后，Ke Zhu Hou等［30］研究發現在肝癌細胞系Hep3B及Huh7中CCL20/CCR6軸通過激活Wnt信號通路導致EMT發生從而促進肝癌細胞轉移，但肝癌細胞系與人體肝癌組織細胞生物學性質仍舊存在差異，且該研究并未證實CCL20/CCR6在人體肝癌組織中的作用。

四、CX3CL1及其受體對肝癌的作用

CX3CL1（Fractalkine）是迄今發現的唯一的CX3C類趨化因子，其胞外區前76個氨基酸構成趨化結構域，胞外區連接在從穿膜區伸出的一個粘液素樣桿狀結構上，然后才是穿膜區和胞內區［35］。CX3CL1主要表達于DC、NK細胞、CD8+T細胞及巨噬細胞，對肝癌的形成和發展有重大影響［36］。

增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）作為細胞周期的標志，其表達增多意味著細胞增殖加強［37］。Matsubara團隊［38］發現肝癌患者中如果體內CX3CL1 及CX3CR1表達水平較高則PCNA表達下降，表明CX3CL1/CX3CR1軸可減低肝癌細胞的增殖能力。另外，Tang L等人研究［39］發現CX3CL1/CX3CR1軸促使腫瘤特異性細胞毒 T細胞增殖并且加強IL-2及IFN-γ的分泌從而抑制腫瘤細胞生長。而Feng Li等人［36］將HepG2內的CX3CL1基因敲除后發現細胞系微血管密度明顯降低，提示CX3CL1能促進肝癌細胞血管新生有利于細胞增殖。Matsubara、Tang L及Feng Li三人的研究結果似乎存在矛盾，然而Matsubara與Tang L的試驗中涉及CX3CL1及其受體，而Feng Li的研究僅僅涉及CX3CL1，因此猜測分泌型CX3CL1與受體結合后的CX3CL1對肝癌細胞增殖起不同作用。

有關CX3CL1/CX3CR1軸對肝癌細胞侵襲轉移作用機制的研究尚未有文獻報道。然而，通過對結腸癌轉移的研究證實CX3CL1/CX3CR1軸能介導腫瘤相關巨噬細胞向癌組織浸潤進而促使癌細胞侵襲擴散［40］。

五、與肝癌相關的其他趨化因子

最近的研究發現CCL5（RANTES）結合CCR1后能促進肝癌細胞系Huh7細胞轉移［41］。另外，通過對比6種肝癌細胞系與正常肝臟細胞CCL3/CCR1的表達水平，發現肝癌細胞系中CCL3/CCR1的表達水平明顯高于正常肝組織［42］，其后有關研究也證實了CCL3/CCR1對肝癌細胞增殖轉移的作用［43］，CCL3導致肝癌細胞增殖的機制未明，但促進肝癌細胞轉移可能通過改變細胞內Ca2+濃度來實現［44］。

肝癌細胞分泌的大量瘤壞死因子可誘發庫普弗細胞和肝細胞及內皮細胞合成大量的IL-8（CXCL8），這種通過自分泌方式產生的IL-8能促進肝癌細胞的增殖［45］。Liu等［46］研究發現原發性肝癌患者血漿中IP-10（CXCL10）表達水平較高，且肝癌組織IP-10濃度也顯著高于癌旁肝組織，同時肝癌細胞分泌的IP-10能介導CXCR3陽性的T細胞向肝癌組織聚集；然而，體外實驗證實［46］如果肝癌細胞系與T淋巴細胞共生長，則T細胞表面CXCR3表達明顯減少，換言之當IP-10介導CXCR3特異性T淋巴細胞聚集至肝癌組織后，肝癌細胞與淋巴細胞共生長可能會導致T細胞表面CXCR3表達下降，進而減弱T細胞的腫瘤免疫殺傷作用。

最后，VCC-1（VEGF相關性趨化因子-1）作為一種新發現的趨化因子，在乳腺癌、結腸癌細胞及肝癌中高表達，且在腫瘤的增殖侵襲中起一定的作用［47-49］。然而，VCC-1如何調節腫瘤的增殖侵襲仍未可知，并且尚未發現與VCC-1相匹配的受體。

六、結語

趨化因子及其受體與腫瘤間的關系具有雙向性：一方面，通過招募免疫細胞增強免疫應答，抑制腫瘤血管生成、增殖及破壞腫瘤結構，削弱其轉移能力等發揮抗腫瘤的效應；另一方面，又可導致腫瘤細胞的發生，或促進腫瘤的生長、遷移、侵襲和轉移。隨著對趨化因子研究的深入，相信對趨化因子及受體與肝癌相互作用機制會越來越明確，進一步掌握肝癌的發病機制和發生發展過程，對肝癌免疫治療可提供新的策略。

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2015-02-10）

（本文編輯：馮珉）

200040 上海 復旦大學附屬華山醫院感染科

陳明泉，Email：mingquanchen@fudan.edu.cn