基于復雜網絡分析現代文獻報道的中醫周期療法治療多囊卵巢綜合征的用藥規律

史梅瑩 趙 燕 王天芳 李 昕 吳 昊 任 紅

(1 北京中醫藥大學基礎醫學院中醫診斷系,北京,100029; 2 北京中醫藥大學東直門醫院,北京,100700)

基于復雜網絡分析現代文獻報道的中醫周期療法治療多囊卵巢綜合征的用藥規律

史梅瑩1趙 燕1王天芳1李 昕2吳 昊1任 紅1

(1 北京中醫藥大學基礎醫學院中醫診斷系,北京,100029; 2 北京中醫藥大學東直門醫院,北京,100700)

目的:通過現代文獻研究,分析中醫周期療法治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的用藥特點,為提高PCOS的臨床療效提供依據。方法:對2000—2014年的相關臨床研究文獻進行檢索,應用Excel軟件,對周期治療PCOS中所用中醫復方及其藥物建立數據庫,運用SPSS對數據進行處理,使用復雜網絡挖掘中醫周期療法中治療PCOS的核心藥物,分析其用藥特點。結果:1)符合納入標準的文獻有51篇,其中41篇分4期治療,10篇分3期治療,共涉及藥物151味,出現頻率≥2%有當歸、菟絲子、熟地黃、山藥、香附、淫羊藿、川芎、山茱萸、丹參、枸杞子、茯苓和蒼術。2)分期治療常用配伍組合的藥物(關聯頻度≥20%)依次為:經后期:當歸、菟絲子、熟地黃、山藥、淫羊藿、女貞子、枸杞子、山茱萸、香附、何首烏;經間期:當歸、菟絲子、熟地黃、丹參、紅花、山藥、山茱萸、桃仁、川芎、赤芍、白芍、茯苓、香附、皂角刺、淫羊藿;經前期:當歸、菟絲子、熟地黃、山藥、淫羊藿、枸杞子、肉蓯蓉、山茱萸、川斷、何首烏、杜仲、香附;行經期:當歸、赤芍、益母草、澤蘭、香附、丹參、川芎、紅花、桃仁、熟地黃。結論:通過復雜網絡分析所獲得的臨床報道所用中醫周期治療PCOS的用藥規律,體現了該病病理因素主要是(陽)虛、血瘀和痰濕;病位主要腎、肝、脾。分期治療治法分別為:經后期以補肝腎,滋陰養血,理氣健脾為主;經間期以補肝腎,理氣活血為主;經前期以補腎升陽、健脾理氣為主;行經期活血滋陰為主,可為進一步指導臨床用藥提供一定的指導。

多囊卵巢綜合征;復雜網絡;中醫周期療法;用藥規律

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的內分泌代謝疾病。臨床常表現為月經異常、不孕、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變等,同時可伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等,成為2型糖尿病,心腦血管疾病和子宮內膜癌發病的高危因素,嚴重影響患者的生命質量[1]。該疾病會使她們對情感和社會沖擊適應不良,導致焦慮和抑郁等的心理疾病發生率增加[2]。

現代醫學認為月經周期的調節是一個非常復雜的過程,主要受下丘腦-垂體-卵巢軸的調控[3]。月經周期以排卵日為分隔,分為排卵前的卵泡期,與排卵后的黃體期。而中醫學認為月經是在腎-天癸-沖任-胞宮軸作用下產生的,隨著陰陽的消長,氣血的盈虧變化而有行經期、經后期、經間期、經前期的生理節律,從而構成月經周期。中藥周期療法即是按照中醫基礎理論,結合月經周期在不同時期的陰陽轉化、消長規律,采用周期性用藥的治療方法[4]。林至君[5]于1963年創用中藥人工周期療法治療婦科內分泌疾病,首例治愈者就是多囊卵巢綜合征。復雜網絡是以網絡化建模形式研究復雜現象的一種分析方法,在醫學研究領域如分子結構和新藥開發等方面都有應用,是一種描述組成復雜系統各元素間關系的表達形式[6]。

近年來應用周期療法治療PCOS越來越多,其已成為臨床研究的熱點,為探析中醫周期療法治療PCOS藥物應用之間的關系,本文對近15年公開發表的關于中醫周期療法治療PCOS的臨床文獻進行系統整理,對月經周期中不同期別的PCOS治療用藥特點進行復雜網絡分析,以期分析分期治療中,不同期別的常用藥物及其核心藥物,為進一步探討對于該病基本病機的認識、分期治療中各自側重點和相應的用藥特點以及提高臨床療效提供依據。現將研究結果報道如下。

1 資料及方法

1.1 資料來源 通過中國知識資源總庫(CNKI)、萬方醫學網和維普網進行文獻檢索。檢索年代為2000—2014年。以“多囊卵巢綜合征”(or PCOS)and“周期”(or序貫、分段)為“主題詞”進行高級檢索,共檢索到文獻163篇,按照納入標準和排除標準對文獻進行篩選,最后納入文獻51篇進行分析。

1.2 文獻選擇標準 1)納入標準:多囊卵巢綜合征的中醫臨床研究;有確切的分期和對應的中醫復方治療;臨床分期≥3期。2)排除標準:采用中成藥治療者;對在不同期刊重復發表的文獻及內容重復的文獻(保留資料最完整的一篇)。

1.3 分析方法

1.3.1 文獻資料的提取 對納入的51篇文獻進行全文閱讀，提取下列相關內容：題目、作者、年代、來源、月經分期及治療方藥。

1.3.2 藥物名稱的規范化 參考《中醫藥學名詞》[7]和《中藥學》[8]對文獻中對出現的藥物進行規范,如巴戟天規范為淫羊藿;坤草規范為益母草;熟地、大熟地統一規范為熟地黃;薏米、薏仁、苡仁、米仁,統一規范為薏苡仁等。

1.3.3 數據錄入 將選取文獻中所有治療用藥,應用Excel軟件建立數據庫,進行2人背對背錄入,經2次核對后鎖定數據庫。

1.3.4 文本挖掘 將單味中藥作為“關鍵詞”,藥物配伍即相關的“關鍵詞”之間存在著“共同出現”的特點,其“共同出現”的次數為藥物的關聯頻度。這種“關鍵詞”及其之間“共同出現”的關系,組成多囊卵巢綜合征治療用藥的復雜網絡結構。在本研究中,采用SPPS 17.0計算“關鍵詞”對的關聯頻度,得到關鍵詞對的數據表。

1.3.5 數據的可視化 從治療多囊卵巢綜合征的中藥關鍵詞對的數據表中,抽出不同關聯頻度的關鍵詞對,用Pajek 3.1工具進行可視化處理的復雜網絡分析,以單味中藥作為結點建立復雜網絡圖,通過計算機分析和處理,將“共同出現”的中藥配伍關系連成網絡結構。

2 結果

2.1 一般情況 符合文獻納入標準的51篇文獻中(其中3篇文獻涉及辨證分型治療,共計56種周期治療方案),分四期治療的41篇,分三期治療的10篇,共涉及藥物151味。將藥物按使用頻次從高到低進行排序,出現頻率(單味藥物頻次/四期藥物總頻次)≥2%的有當歸、菟絲子、熟地黃、山藥、香附、淫羊藿、川芎、山茱萸、丹參、枸杞子、茯苓和蒼術;出現頻率≥1%的中藥見表1。對表1所示藥物從藥性及功效進行統計分析,結果顯示:1)四氣:溫(34.38%)，微溫(25.00%),平(21.88%),微涼(15.63%),涼(3.13%);2)五味:甘(35.85%),苦(24.53%),辛(24.53%),酸(3.77%),澀(3.77%),咸(1.89%),淡(1.89%),微苦(1.89%),微甘(1.89%);3)歸經:腎經(23.33%),肝經(20.00%),脾經(20.00%),心經(15.00%),肺經(6.67%),胃經(6.67%),膽經(1.67%),心包經(1.67%),大腸經(1.67%),膀胱經(1.67%),三焦(1.67%)；4)功效:補益藥(51.72%),活血化瘀藥(24.14%),化(祛)濕藥(10.34%),清熱涼血藥(6.90%),利水消腫藥(3.45%),固澀藥(3.45%)。

表1 出現頻率在1%以上的藥物

2.2 不同分期藥物的關聯頻度及核心藥物

2.2.1 經后期(卵泡期)藥物的關聯頻度及核心藥物 1)以所用藥物的關聯頻度(即兩兩共同出現的頻次)≥9(56種治療方案的15%)為截取點,月經后期治療涉及的相關藥物共有53組,具體藥對及頻次見表2。2)核心用藥及配伍關系見圖1。通過Pajek 3.1工具對關聯頻度≥12(56種治療方案的20%)為截取點的藥對進行可視化處理,得到用藥關系網絡圖1,其中每味藥與其他藥物之間聯接線條的多少體現其與其他藥物間配伍幾率的高低,反映了這味藥在治療中的重要性[9]。經后期核心藥物有:當歸、菟絲子、熟地黃、山藥、淫羊藿、女貞子、枸杞子、山茱萸、香附、何首烏。

2.2.2 經間期(排卵期)藥物的關聯頻度及核心藥物 1)以所用藥物的關聯頻度(即兩兩共同出現的頻次)≥9(56種治療方案的15%)為截取點,經間期治療涉及的相關藥物共有54組,具體藥對及頻次見表3。2)核心用藥及配伍關系見圖2。通過Pajek 3.1工具對關聯頻度≥12(56種治療方案的20%)為截取點的藥對進行可視化處理,得到用藥關系網絡圖2。經間期核心藥物有當歸、菟絲子、熟地黃、丹參、紅花、山藥、山茱萸、桃仁、川芎、赤芍、白芍、茯苓、香附、皂角刺、淫羊藿。

表2 經后期藥物兩兩共同出現頻次

圖1 經后期PCOS核心用藥及關系

2.2.3 經前期(黃體期)藥物的關聯頻度及核心藥物 1)以所用藥物的關聯頻度(即兩兩共同出現的頻次)≥9(56種治療方案的15%)為截取點,月經后期治療涉及的相關藥物共有50組,具體藥對及頻次見表4。2)核心用藥及配伍關系見圖3。通過Pajek 3.1工具對關聯頻度≥12(56種治療方案的20%)為截取點的藥對進行可視化處理,得到用藥關系網絡圖3。經前期核心藥物有當歸、菟絲子、熟地黃、山藥、淫羊藿、枸杞子、肉蓯蓉、山茱萸、川斷、何首烏、杜仲、香附。

表3 經間期藥物兩兩共同出現頻次

圖2 經間期PCOS核心用藥及關系

圖3 經前期PCOS核心用藥及關系表4 經前期藥物兩兩共同出現頻次

共同出現藥物頻次共同出現藥物頻次共同出現藥物頻次菟絲子熟地黃31山藥川斷12熟地黃香附10菟絲子當歸27熟地黃肉蓯蓉12白芍川斷10熟地黃當歸25枸杞子當歸12何首烏肉蓯蓉10菟絲子山藥20熟地黃何首烏12當歸川芎10熟地黃山藥19熟地黃淫羊藿12菟絲子巴戟天9菟絲子淫羊藿18山茱萸山藥11淫羊藿仙茅9菟絲子枸杞子17川斷桑寄生11當歸白芍9菟絲子何首烏15當歸香附11枸杞子山藥9菟絲子山茱萸15熟地黃白芍11菟絲子茯苓9菟絲子杜仲14菟絲子白芍11菟絲子女貞子9當歸山藥14熟地黃川斷11菟絲子陳皮9菟絲子川斷14當歸山茱萸11菟絲子桑寄生9菟絲子香附14白芍山藥11熟地黃杜仲9熟地黃山茱萸14當歸何首烏11熟地黃川芎9枸杞子熟地黃14淫羊藿巴戟天10當歸川斷9菟絲子肉蓯蓉14山藥杜仲10當歸杜仲9當歸淫羊藿12菟絲子蒼術10

表5 行經期藥物兩兩共同出現頻次

圖4 行經期PCOS核心用藥及關系

2.2.4 行經期藥物的關聯頻度及核心藥物 1)以所用藥物的關聯頻度(即兩兩共同出現的頻次)≥9(56種治療方案的15%)為截取點,行經期治療涉及的相關藥物共有37組,具體藥對及頻次見表5。2)核心用藥及配伍關系見圖4。通過Pajek 3.1工具對關聯頻度≥12(56種治療方案的20%)為截取點的藥對進行可視化處理,得到用藥關系網絡圖4。行經期核心藥物有當歸、赤芍、益母草、澤蘭、香附、丹參、川芎、紅花、桃仁、熟地黃。

3 討論

PCOS在育齡婦女中的發病率為6%～10%[10],占女性無排卵性不孕癥的75%[11]。其發病率有逐漸升高的趨勢。目前,西醫治療本病的方法主要有抗雄激素、改善胰島素抵抗、促排卵等,常用一種或多種激素聯合治療,長期應用不良反應較多,如卵巢過度刺激綜合征、月經過多等,患者治療依從性較差[12-13]。而中醫藥,尤其是中藥周期療法治療PCOS具有明顯的優勢。

本研究應用復雜網絡分析了中藥周期治療PCOS的用藥規律。從功效角度分析,藥物多為補益藥,活血化瘀藥和化(祛)濕藥等,說明本病以虛為主;從藥性分析,藥物多為溫，微溫和平性藥,說明本病以陽虛為主;從歸經分析,主要是歸腎、肝、脾。總體來看,PCOS的病理因素主要是(陽)虛、血瘀和痰濕;病位主要腎、肝、脾,這與既往報道相一致[14]。

分期治療中常用配伍組合的藥物(關聯頻度≥20%)分別:經后期有9種,依次為菟絲子、熟地黃、當歸、山藥、淫羊藿、女貞子、枸杞子、香附、何首烏,其中山茱萸、熟地黃、女貞子、枸杞子、何首烏補肝腎,滋陰養血,山藥、香附理氣健脾,菟絲子、淫羊藿溫陽補腎,反映出月經后期以補肝腎,滋陰養血,理氣健脾為主;經間期有15種,依次為菟絲子、熟地黃、當歸、丹參、紅花、山藥、山茱萸、桃仁、川芎、赤芍、白芍、茯苓、香附、皂角刺、淫羊藿,其中當歸、丹參、紅花、桃仁、川芎、赤芍、皂角刺活血通絡,菟絲子、熟地黃、山茱萸補肝腎,香附、茯苓、白芍疏肝理氣,使氣行血行,反映出經間期以補肝腎,理氣活血為主;經前期有12種,依次為菟絲子、熟地黃、當歸、山藥、淫羊藿、枸杞子、肉蓯蓉、山茱萸、川斷、何首烏、杜仲、香附,其中淫羊藿、肉蓯蓉、川斷、何首烏、杜仲補腎升陽,山茱萸、山藥、香附健脾理氣,菟絲子、熟地黃滋陰補腎,反映出月經前期以補腎升陽、健脾理氣為主;經期有10種,依次為當歸、赤芍、益母草、澤蘭、香附、丹參、川芎、紅花、桃仁、熟地黃,反映經期活血滋陰為主。

從各期所用核心藥物的特點可以看出,四期的治療各有側重。經后期治療中補肝腎,滋陰養血為主,以助卵泡的發育及內膜的生長;經間期的治療中選用了養血疏肝藥物,體現了肝“體陰而用陽”的生理特點,在氤氳之期,通過養血柔肝以加強疏理肝氣之功,使氣行血行,使成熟卵泡可以突破卵巢表面而排出;經前期腎氣漸旺、陽氣充盛而陰不衰、宮暖待孕階段,故以補腎升陽、健脾理氣為主,促進黃體功能健全而分泌黃體生成素,為受精卵順利著床奠定基礎;經期中選用活血滋陰藥物,主要針對血瘀等病理特點,瘀血不去,新血難生,即活血使月經順利來潮,又滋陰養血,為經后期卵泡和內膜的生長做好準備。

上述所歸納文獻報道中有效周期治療的PCOS用藥規律,可為探討該病的病機特點及臨床治療提供一定依據。同時,由于本文所得結論是基于文獻報道用藥特點的回顧性分析、總結,存在一定的局限性,因此,今后有待臨床進行更為深入的驗證及探討。

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(2014-10-26收稿 責任編輯：王明)

Modern Literature Research on the Rule of Prescription for Polycystic Ovary Syndrome Treated with TCM Periodic Therapy

Shi Meiying1,Zhao Yan1,Wang Tianfang1,Li Xin2,Wu Hao1,Ren Hong1

(1DepartmentofTCMDiagnostics,SchoolofPreclinicalMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100070,China)

Objective:To analysis the rule of prescription for PCOS treated by TCM periodic therapy, and to provide the basis for the improvement of clinical curative effect by analyzing clinical literature. Methods: The authors searched the clinical literature of PCOS, built up a literature data-base by Excel software, processed by SPSS and ana1yzed by Pajek. Results: (1) 51 articles met the inclusion criteria, among which 41 were divided treatment into 4 periods, and another 10 articles divided treatment into 3 periods. The articles all-together included to 151 Traditional Chinese Medicine herbs, among which Chinese angelica, dodder, prepared rehmannia root, Chinese yam, Rhizoma Cyperi, epimedium, chuanxiong rhizome, dogwood, Salvia miltiorrhiza, wolfberry fruit, Poria and Rhizoma Atractylodis appeared with a greater percentage than or equal to 2%. (2) The following were the combination of herbs that were commonly used for the treatment of PCOS (their association frequency were greater than or equal to 20%). The follicular phase: dodder, prepared rehmannia root, Chinese angelica, Chinese yam, epimedium, glossy privet fruit, wolfberry fruit, dogwood, rhizoma cyperi, radix polygoni multiflori; Ovulation: dodder, prepared rehmannia root, angelica, safflower, danshen, Chinese yam, cornus, peach seed, chuanxiong, radix paeoniae rubra, radix paeoniae alba, poria, rhizoma cyperi, spina gleditsiae, epimedium; Luteal phase: dodder, prepared rehmannia root, Chinese angelica, Chinese yam, wolfberry fruit, epimedium, cistanche, dogwood, himalayan teasel root, eucommia, rhizoma cyperi, radix polygoni multiflori; Menstrual period: angelica, radix paeoniae rubra, radix salviae miltiorrhizae, rhizoma cyperi, motherwort herb, herba lycopi, chuanxiong, safflower, peach seed, radix rehmanniae preparata. Conclusion: Analyzing the prescription rules for PCOS treatment with TCM periodic therapy showed that the pathological factors were (Yang) deficiency, blood stasis and phlegme; the location of disease were kidney, liver, spleen; the main rules of treatment in follicular phase period were reinforcing liver and kidney, nourishing yin and blood, and regulating qi-flowing for strengthening spleen; the mainly rules of treatment in ovulation were reinforcing liver and kidney, nourishing qi and activating blood ; the mainly rules of premenstrual phase were rising the kidney yang, and regulating qi-flowing for strengthening spleen; In menstrual period the rules were mainly activating blood and nourishing Yin. The results can provide some guidance for clinical practice.

PCOS; Complex network; TCM periodic therapy; Literature research

北京中醫藥大學自主課題(編號：53210100604233)；北京中醫藥大學科研創新團隊項目(編號：2011CXTD08)

史梅瑩，2012級博士研究生

王天芳，博士生導師，通信地址：北京市朝陽區北三環東路11號北京中醫藥大學基礎醫學院中醫診斷系，郵編：100029；Tel：(010)64286661；E-mail：tianfangwang2000@163.com

R271.9

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.036