中藥內服外敷治療肝硬化難治性腹水的療效觀察

邢 楓 陶艷艷 張 華 趙長青 顧宏圖 慕永平 袁繼麗 周 揚 劉成海，2，3

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院·肝硬化科，上海，201203； 2 上海高校中醫內科學E-研究院，上海，201203；3 上海市中醫臨床重點實驗室，上海，201203)

中藥內服外敷治療肝硬化難治性腹水的療效觀察

邢 楓1陶艷艷1張 華1趙長青1顧宏圖1慕永平1袁繼麗1周 揚1劉成海1，2，3

(1 上海中醫藥大學附屬曙光醫院·肝硬化科，上海，201203； 2 上海高校中醫內科學E-研究院，上海，201203；3 上海市中醫臨床重點實驗室，上海，201203)

目的：探討病證結合中藥內服與消脹貼膏臍部外敷對肝硬化難治性腹水的治療作用。方法：選擇2011年3月至2014年2月我科肝硬化難治性腹水患者80例，隨機分為對照組與觀察組，對照組以常規西藥治療，觀察組在其基礎上，采用病證結合中藥復方內服，并臍敷中藥消脹貼膏。比較治療前后患者體重、腹圍、24小時尿量、主要癥狀(腹脹、納食、排氣、排便)及血清肝腎功能、電解質。結果：脫落1例，完成79例。2組患者基線資料一致。對體重、腹圍、尿量以及主要癥狀，2組治療后均明顯改善，而治療前后體重、腹圍、尿量、腹脹、納食及排氣前后差值的組間比較，觀察組均優于對照組，觀察組顯效率明顯高于對照組。2組間治療前后肝腎功能及電解質差值無統計學意義。結論：對于肝硬化難治性腹水患者，病證結合中藥內服與消脹貼膏臍部外敷可提高常規西藥治療的臨床療效。

肝硬化；難治性腹水；中藥；病證結合；外治

肝硬化是由多種不同病因導致的慢性肝臟疾病的終末期病變，是引起人類死亡的重要疾病原因，嚴重危害人類健康。腹水是肝硬化患者的最為常見的并發癥[1]。對于初次出現的肝硬化腹水，臨床治療并不困難，通過休息、低鹽飲食、利尿藥、白蛋白等即可促進腹水消退。然而，由于肝硬化的持續存在，腹水容易反復，以致對以上治療不再敏感，形成肝硬化難治性腹水，造成患者腹脹、飲食、呼吸與行動困難，可誘發自發性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征，并可導致水電解質紊亂等，嚴重影響患者的生活質量及預后[2]。中醫藥治療肝硬化腹水源遠流長，具有獨特經驗[3]。本研究旨在探討病證結合中藥內服與消脹貼膏臍部外敷在肝硬化難治性腹水中的治療作用，為提高該病臨床療效的中西醫結合新治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 肝硬化難治性腹水患者80例，來源于2011年3月至2014年2月期間上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝硬化科住院患者，隨機數字法分為對照組和觀察組，每組40人，其中觀察組脫落1例，實際完成39例(男24例，女15例)，年齡(62.2±12.4)歲；對照組完成40人，(男27例，女13例)，年齡(59.5±10.0)歲。2組間基線資料比較，年齡、性別、體重、腹圍、尿量、主要癥狀、血清總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白、肌酐、血鉀和血鈉的差異均無統計學意義。

1.2 納入標準 年齡18歲以上，西醫診斷為肝硬化難治性腹水，參考2000年西安全國肝炎肝病學會議的肝硬化診斷標準[4]及2010 EASL肝硬化難治性腹水診斷標準[5]：失代償性肝硬化，患者出現腹水，超聲可見腹腔內液性暗區，在限鈉基礎上利尿藥用量達最大(螺內酯400 mg/d和呋塞米160 mg/d)時，仍無利尿、體重減輕；或治療性放腹水后很快復發；或利尿藥雖未達最大劑量但出現臨床并發癥，如肝性腦病、腎功能受損、嚴重電解質紊亂；或不耐受利尿藥的不良反應。中醫診斷參考2008年中醫內科常見病診療指南(中醫病證部分)[6]，符合中醫“鼓脹”診斷標準，即腹膨大，叩之如鼓，或見腹上青筋暴露；納呆、乏力；尿少。

1.3 排除標準 凡不符合納入標準任何一條者；合并心血管、肺、腎、神經系統嚴重疾病及血液系統嚴重原發疾病者以及精神病、腫瘤(肝臟腫瘤只排除并發血性腹水者)患者；血糖難以控制的糖尿病患者；妊娠及哺乳期婦女。肝硬化并發上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 1)利尿藥：安體舒通片不超過400 mg/d，速尿片不超過160 mg/d，口服。2)人血白蛋白：血清白蛋白低于28 g/L時可使用人血白蛋白10 g，1周2次，靜滴。3)確診自發性細菌性腹膜炎時應使用抗生素。4)常規保肝對癥治療。

1.4.2 觀察組 參照2011年中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會《肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》，在常規西藥治療基礎上，內服扶正化瘀膠囊和辨病加辨證中藥復方湯劑[7]，外敷臍部以消脹貼膏。

1)中藥湯劑內服：辨病與辨證相結合，具體應用時以“基本方藥+某一主要證型”的方藥。每日1貼，自動煎藥機煎至200 mL，分兩次口服。

基本證型：氣虛血瘀，基本方藥：黃芪湯加扶正化瘀膠囊。藥物包括：炙黃芪30 g、炙甘草5 g；扶正化瘀膠囊(丹參、桃仁、蟲草菌絲、五味子、絞股藍、松黃粉)1.5 g，3次/d，口服。

主要證型與主要方藥：肝郁氣滯證，主要證候：脅肋脹痛或串痛；口苦，納呆食少，食后脹甚；急躁易怒，喜太息；脈弦；方用柴胡疏肝散加減：柴胡9 g、枳殼15 g、白芍15 g、甘草6 g、陳皮9 g、香附9 g、川芎9 g、白術12 g等。濕熱蘊結證，主要證候：腹大堅滿，脘腹脹急，煩熱口苦，渴不欲飲，大便秘結或溏垢，舌邊尖紅、苔黃膩或兼灰黑，脈弦數；方用中滿分消丸加減：厚樸9 g、枳實9 g、姜黃9 g、黃芩9 g、黃連3 g、干姜9 g、知母12 g、澤瀉9 g等。肝腎陰虛證，主要證候：腹大脹滿，或見青筋暴露，面色晦滯，唇紫，口干而燥，心煩失眠，舌紅絳少津，苔少或光剝，脈弦細數；方用一貫煎加減：北沙參9 g、麥冬12 g、生地黃15 g、當歸12 g、枸杞子12 g等。脾腎陽虛證，主要證候：腹大堅滿，脘腹脹急，煩熱口苦，渴不欲飲，大便秘結或溏垢，舌邊尖紅、苔黃膩或兼灰黑，脈弦數；方用附子理中丸加減：制附子9 g、干姜9 g、黨參15 g、白術12 g等。

2)中藥消脹貼膏敷臍:藥物組成：生大黃1 000 g，制甘遂1 000 g，萊菔子1 000 g，人工麝香4 g，沉香200 g，丁香1 000 g，冰片40 g。輔料組成：部分中和聚丙烯酸鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甘羥鋁、依地酸二鈉、甘油、L-酒石酸及乙醇等。以上制成1 000貼，由常熟雷允上制藥有限公司制備成凝膠膏劑。規格：每貼7 cm×7 cm。使用方法：臍部周圍皮膚清潔消毒，消脹貼膏直接臍部外敷，1劑/d。

1.5 觀察內容

1.5.1 主要療效指標 腹水：腹部B超，治療前、治療1周及治療結束后相同體位各1次(共3次)，專人專機操作。尿量：24 h尿量，量筒測體積，每天記錄。腹圍：臥位最大腹圍，每天清晨皮尺測量、記錄。體重：每天定時、同一架秤稱量，記錄。

1.5.2 主要癥狀 觀察每天腹脹、納食、肛門排氣與排便等。自制量表，表1。

1.5.3 血清生化 治療前后各1次(共2次)：血清肝腎功能、電解質：血清白蛋白、TBiL、肌酐、尿素氮濃度，ALT活性，血鉀、血鈉等，全自動生化儀檢測。1.5.4 觀察周期 療程30 d，如不滿30 d但超聲發現腹水完全消退則視為療程結束。

1.6 療效判斷標準 參照2011年中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會“肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見”，分3級有效[7]。

有效I級：腹水完全消退，B超檢查陰性，癥狀有效I級，體重恢復腹水前水平。有效II級：腹水大部分消退，B超腹水減少50%以上，癥狀改善有效II級，體重減輕2 kg以上，或腹圍縮小>5 cm。有效III級：腹水有所消退，B超腹水減少不足50%，癥狀改善有效III級，體重減輕<2 kg，或腹圍縮小<5 cm。無效：腹水減少不明顯，癥狀改善無效，治療前后體重與腹圍無統計學意義，或惡化。

表1 主要癥狀量表

附：癥狀判斷標準。分為有效3級。I級：排氣次數多，大便通暢，無明顯腹脹，納食與正常時一樣。II級：排氣尚可，大便通暢，腹脹明顯減輕，納食增加。III級：排氣少，大便干結或溏薄改善、次數1～3次/日，食后腹脹，納食一般。無效：無明顯改變。

1.7 統計分析 應用SPSS軟件統計分析，雙側檢驗。兩組間數據比較，正態分布的計量資料采用成組t檢驗，非正態分布計量資料及等級資料采用秩和檢驗；組內治療前后的比較計量資料采用配對t檢驗，等級資料采用秩和檢驗。療效分析采用ITT原則，將脫落按“無效”病例處理。

2 結果

2.1 治療前后患者體重、尿量、與腹圍的變化 分析完成療程的病例，2組間治療前體重、腹圍與尿量等無統計學意義，基線一致。同組患者治療前后進行比較，2組治療后患者體重、腹圍與尿量均有明顯改善。對2組治療前后的差值進行比較，發現觀察組患者體重、腹圍與尿量的改善優于對照組，見表2、表3。

表2 治療前后患者體重、腹圍與尿量比較±s)

注：*P<0.05，同組治療后與治療前相比較。配對t檢驗。

2.2 治療前后患者腹脹、納食、排氣、排便等主要癥狀的變化 治療前2組患者在腹脹、納食、排氣、排便等主要癥狀間無統計學意義，具有可比性，治療后2組癥狀均較前改善。而對2組治療前后的差值進行比較，發現觀察組患者腹脹、納食與排氣的改善優于對照組，對排便的改善較之對照組有一定增加趨勢，但無統計學意義，見表4。

表3 治療前后患者體重、腹圍與尿量差值的組間比較

注：體重差值=治療前-治療后；腹圍差值=治療前-治療后；尿量差值=治療后-治療前。秩和檢驗——Kruskal Wallis Test。

表4 患者主要癥狀前后差值組間比較

注：秩和檢驗——Kruskal Wallis Test。

2.3 患者綜合療效的比較 根據B超、癥狀與體征等綜合療效判斷，觀察組與對照組相比均體現出一定優勢，但無統計學意義。將Ⅰ/Ⅱ級有效率作為顯效率，觀察組優于對照組(P<0.05)。2組住院天數無統計學意義。見表5。

2.4 治療前后患者血清肝腎功能與電解質的變化

治療前，試驗組與對照組比較，患者血清TBiL、白蛋白濃度、ALT活性、肌酐、血鉀和血鈉均無統計學意義，基線一致。治療后2組血清TBiL、ALT活性、肌酐、血鉀和血鈉無統計學意義，血清白蛋白濃度均提高。比較2組患者治療前后血清TBiL、白蛋白濃度、ALT活性、肌酐、血鉀和血鈉的差值可以發現，2組對血清肝腎功能、電解質的影響無統計學意義。

3 討論

肝硬化難治性腹水，系指在限鈉基礎上利尿藥用量達最大時，仍無利尿、體重減輕；或雖未達最大劑量但出現臨床并發癥；或不耐受利尿藥的不良反應；或治療性放腹水后很快復發。臨床治療頗為棘手，雖有反復治療性腹穿放液、腹水濃縮回輸治療、經頸靜脈肝內門-體分流術、肝移植等方法[8]，以及自動低流泵系統[9]，但是均需要較高的技術條件或費用昂貴，較難推廣。新近出現的利水劑如托伐普坦為血管加壓素2型受體拮抗劑，具有排水不排鈉的特點，特別適合肝硬化腹水伴低鈉血癥者患者，曾被業界寄予厚望，但是發現該藥可能導致嚴重肝損害的不良反應[10]，2013年4月美國FDA刪除了該藥的“肝硬化”適應證。因此，肝硬化難治性腹水仍是目前臨床治療的一大難題，需要積極探索綜合有效的治療方法。

表5 患者綜合療效比較

注：*P<0.05，與對照組比較。Ridit分析。

中醫藥治療肝硬化腹水源遠流長，具有獨特經驗。湯藥內服多采用辨證論治，根據不同的證型處以相應的方藥。然而，通過臨床流行病學調查與文獻資料分析發現肝硬化腹水多表現為本虛標實、氣虛血瘀[11]，該氣虛血瘀病機貫徹肝硬化腹水之始終，為肝硬化腹水的基本證型。此外，不同的階段與不同的患者個體之差異，主要存在4種證型[12]：肝郁氣滯、濕熱蘊結、肝腎陰虛及脾腎陽虛。這些認識，已經成為共識性意見[13]。

藥物敷臍是中醫學獨具特色的外治法之一，早在春秋戰國《五十二病方》中即有關于肚臍貼藥的記載。單獨外用藥物敷臍或與內服藥物配合使用治療鼓脹可取得較好療效，目前中藥外敷治療肝硬化腹水依然是臨床行之有效的常用方法之一[14]。中藥敷臍的理論基礎在于經絡學說，臍乃神厥穴，又名“氣會”，屬任脈，通過經絡溝通內外，網絡全身，在經絡氣血運行與臟腑功能調節中起重要作用。藥物通過影響神闕穴，而疏通經脈，推動氣血運行，調節臟腑功能。此外，臍部皮膚的表皮角質層菲薄、皮下無脂肪組織，而周圍有豐富的血管分支，該特點利于藥物的透皮吸收。而肝硬化門脈壓力增高，側枝循環形成與開放，其中之一即腹壁靜脈與肝臟下腔靜脈間形成通道，這種病理生理變化更有利于敷臍藥物通過該側枝循環進入血液，達到病所，從而發揮整體治療作用。經過多年探索，我們發明中藥凝膠膏劑——消脹貼膏，敷臍治療肝硬化腹水取得良好的輔助效果，可以促進排氣、減輕腹脹與腹水量[15]。

本研究將中藥外敷起效迅速與內服作用持久的特點相結合，針對肝硬化難治性腹水患者，在常規西藥治療的基礎上，加載中藥內服與外敷，以期探索建立中醫為主、中西醫結合的臨床方案。臨床觀察結果表明，對照組與觀察組患者之間基線資料一致，對2組治療前后的體重、腹圍與尿量差值進行比較，發現觀察組優于對照組，說明中醫辨證論治，結合口服復方湯藥、外服消脹貼膏，可增加患者尿量，促進腹水消退。腹脹、納食、排氣、排便等主要癥狀前后差值的組間比較，結果表明觀察組對腹脹、納食及排氣等主要癥狀的改善優于常規西藥治療。將Ⅰ/Ⅱ級有效率作為顯效率，觀察組療效明顯優于常規治療組。治療前后2組患者血清ALT活性、TBiL、肌酐、血鉀與血鈉無統計學意義，血清白蛋白濃度提高；比較2組患者治療前后肝腎功能及血電解質的差值可以發現，2組無統計學意義，說明在短期的治療過程中，觀察組促進腹水消退的主要機制并不在于改善肝腎功能。我們注意到，觀察組患者出現排氣增多、腹脹減輕、納食增加等胃腸動力增加反應，繼而尿量增加、腹圍與腹重減少，腹水減少，而胃腸動力異常與肝硬化腹水密切相關，調節胃腸動力可能是中藥內服外敷促進肝硬化腹水減退的主要作用機制之一。

總之，病證結合中藥內服與消脹貼膏臍部外敷可較常規西藥治療提高肝硬化難治性腹水的臨床療效，值得進一步研究與推廣。

[1]Runyon B.AASLD Practice Guideline：Management of adult patients with ascites due to cirrhosis[J].Update 2012，Hepatology，2013.

[2]Runyon BA.Ascites and spontaneous bacterial peritonitis.In：Schiff ER，Maddrey WC，Sorrell MF，ed.Schiff's Diseases of the Liver[M].11th ed.West Sussex，Wiley-Blackwell， 2012：393-419.

[3]劉成海，邢楓.肝硬化腹水的中西醫結合治療現狀[J].臨床肝膽病雜志，2013，29(4)：253-256.

[4]中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8(6)：324-329.

[5]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis[J].J Hepatol，2010，53(3)：397-417.

[6]中華中醫藥學會.中醫內科常見病診療指南·中醫病證部分[M].北京：中國中醫藥出版社，2008：95-97.

[7]中國中西醫結合學會消化疾病專業委員會.肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見[J].中國中西醫結合雜志，2011,31(9):1171-1174.

[8]Singhal S，Baikati KK，Jabbour II，et al.Management of refractory ascites[J].Am J Ther，2012，19(2):121-132.

[9]Bellot P，Welker MW，Soriano G，et al.Automated low flow pump system for the treatment of refractory ascites：a multi-center safety and efficacy study[J].J Hepatol，2013，58(5):922-927.

[10]Torres VE，Chapman AB，Devuyst O，et al.Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease[J].NEJM，2012，367：2407-2418.

[11]張琴，劉平，章浩偉，等.900例肝炎后肝硬化中醫證候判別模式的研究[J].中國中西醫結合雜志，2006，26(8)：694-697.

[12]閆秀川，劉成海.肝硬化腹水的中醫證型分析[J].中國中醫基礎醫學雜志，2008，14(1)：49-50.

[13]劉成海，邢楓，閆秀川.肝硬化腹水.見：中醫內科常見病診療指南·西醫疾病部分請核對[M].北京：中國中醫藥出版社，2008.

[14]潘傳芳，張雅麗，蔡俊萍，等.肝硬化腹水的敷臍療法[J].中西醫結合肝病雜志，2004，14(2)：126-128.

[15]Xing F，Tan Y，Yan GJ，et al.Effects of Chinese herbal cataplasm Xiaozhang Tie on cirrhotic ascites[J].J Ethnopharmacol，2012，139：343-349.

(2014-12-26收稿 責任編輯：洪志強)

Efficacy of Internal and External Treatment of Traditional Chinese Medicine for refractory ascites in liver cirrhosis patients

Xing Feng1，Tao Yanyan1，Zhang Hua1，Zhao Changqing1，Gu Hongtu1，Mu Yongping1，Yuan Jili1，Zhou Yang1, Liu Chenghai1,2,3

(1Departmentoflivercirrhosis,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2E-instituteofShanghaiMunicipalEducationCommittee,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 3ShanghaiKeyLaboratoryofTraditionalChineseClinicalMedicine,Shanghai201203,China)

Objective: To investigate the efficacy of oral traditional Chinese herbal of combination disease and syndrome and umbilical compress with Xiaozhang Tie cataplasm in treating refractory ascites induced by liver cirrhosis. Methods: Eighty patients with cirrhosis and refractory ascites were randomly divided into two groups of equal size. The patients in control group were treated with primary therapy, while the test group took an oral traditional Chinese herbal of combination disease and syndrome and umbilical compress with Xiaozhang Tie cataplasm additionally. Efficacy was evaluated according to the criterion including ascites volume, body weight, abdominal circumference, urine 24-hour volume and major syndromes including abdominal distention, appetite, flatus and defecation. Results: Seventy-nine patients completed the study, 1 were withdrawn. The two groups were comparable on baseline. Both groups showed decreased body weight and abdominal circumference, increased urine volume and improved symptoms after treatment. However, the differences between pre-treatment and post-treatment in body weight, abdominal circumference, urine volume, abdominal distention, appetite and flatus were noticeably higher in the test group (n=39) than those in the control group (n=40). The effective rate of grade I and grade II was 52.5% for the test group and 25.0% for the control one (P<0.05). Conclusion: Traditional Chinese herbal of combination disease and syndrome and umbilical compress with Xiaozhang Tie cataplasm shows a remarkable adjuvant efficacy on refractory ascites induced by cirrhosis.

Cirrhosis; Refractory ascites; Traditional Chinese medicine; Combination disease and syndrome; External treatment

國家自然科學基金項目(編號：81473479)；上海市衛生局中醫藥科研基金(編號：2010L025A)

R256.42

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.005