系統藥理學原理、方法及在中醫藥中的應用

張文娟 王永華

(西北農林科技大學生命學院生物信息學中心系統藥理學實驗室，咸陽，712100)

系統藥理學原理、方法及在中醫藥中的應用

張文娟 王永華

(西北農林科技大學生命學院生物信息學中心系統藥理學實驗室，咸陽，712100)

目的：建立科學有效的現代中藥研究體系，是中醫藥現代化進程中亟待解決的關鍵問題之一，然而目前從系統和整體水平研究中藥的理論和方法均不成熟。方法：本文將綜述當前系統藥理學的最新進展，闡明如何整合藥效學、藥動學以及基因、蛋白、藥物網絡分析等技術，形成一個完整的可供中藥藥理學、藥效學預測和驗證的技術體系。結果：重點從中藥基礎理論、復方解析、注射液的研究、老方優化和新藥開發方面介紹系統藥理學在中醫藥中的應用。結論：本文提出的系統藥理學研究體系為中藥的現代研究提供了新方法學，將有助于系統、深刻地從系統水平和分子水平揭示中藥和機體的相互作用機制，從而指導中藥新藥研發。

系統藥理學；系統生物學；生物信息學；中藥

1 系統藥理學原理

系統藥理學是從系統水平研究藥物與機體相互作用及其規律和作用機制的一門新興學科。即從分子、網絡、細胞，到組織、器官等不同水平上研究藥物治療疾病時引起機體功能變化機制，建立藥物對于機體的作用從微觀(分子、生化網絡水平)到宏觀(組織、器官、整體水平)的各個水平間相互關聯的學問[1]。系統藥理學應用理論計算結合實驗的方法和技術發現藥物小分子，確認新的藥物靶標、預測藥物不良反應、研究疾病發病和治療機制，從而為精確調控細胞內復雜網絡，改變疾病病理生理學，提高藥物療效和降低不良反應提供新的策略和工具[2]。

中藥是多組分、多靶點及其組分間協同作用的復雜體系。因其成分復雜，系統龐大，所以從混合物體系探究其對機體的作用難度極大。目前基于系統藥理學的技術和方法研究中藥機理具有重要的意義。中藥系統藥理學旨在開發適用于中藥復雜體系的整合若干時-空尺度數據的數學和計算模型，建立模型內多個元素(如藥物分子、靶標、細胞、組織、器官等)間的相互作用，借以闡明和預測藥物療效和毒性機理。系統藥理學重點借助計算機技術，構建跨越分子、細胞、組織和患者間差異而創建的多維模型(圖1)，實現評價靶標篩選和測試驗證治療思路的臨床前和臨床研究的系統理論和方法[2]。

圖1 系統藥理學方法示意圖表1 中藥系統藥理學研究框架和體系

名稱功能說明應用范圍參考文獻ADME吸收(Absorption)藥物通常要通過小腸吸收到達循環系統小腸吸收性(HIA)[3]分布(Distribution)藥物運輸要與血漿蛋白結合,通過血腦屏障血腦屏障(BBB)通透性[4]P-glycoprotein主動轉運P-gp底物和抑制劑識別[5]P-gp黃酮類抑制劑識別[6]P-gp抑制劑設計[7]代謝(Metabolism)主要涉及藥物代謝酶P450家族P4503A4底物Km值預測[8]P4502A6抑制劑識別模型[9]P4502C9抑制劑識別模型[10]綜合模型(ComprehensiveMod-el)預測藥物體內半衰期藥物半衰期(PreDHL)[11]藥物口服生物利用度口服生物利用度(OB)[12]毒性環境毒性(ETp)大規模預測化學分子的環境毒性毒性評級[13]分子生物富集因子(PreBF)大規模預測化合物富集因子生物富集因子[14]雄、雌激素受體結合預測化合物和激素受體的結合度,識別抑制劑或激活劑雌激素受體α親和力的預測[15]雄激素受體結合配體的虛擬篩選[16]雌激素受體調節劑的計算機輔助研究和發現[17]雌激素受體亞型的親和力和選擇性預測模型[18]雄激素受體、配體、激活劑三者之間的動態互作[19]靶標識別系統打靶(SysDT)基于化學、基因組學、藥理學和系統分析技術構建的大規模分子網絡靶標預測技術大規模分子-靶標預測算法和模型[20]系統毒靶預測(SysTox1.0)基于化學、基因組學、毒理學和系統分析技術構建的大規模毒物-網絡靶標預測技術毒性分子的系統靶標預測算法和模型[21]靶標組織定位(TTL:TargetTissueLoca-tion)基于基因組學和微陣列分析技術構建的大規模靶點-器官定位技術靶點組織、器官定位[22]反向網絡打靶篩選(rNTS:ReverseNet-workTargetingandScreening)基于化學、基因組學、藥理學和系統分析技術構建的大規模靶點網絡分子篩選技術反向藥物靶點篩選與多靶藥物開發算法和模型[23]藥物作用模式預測(prAMe:ActionModePrediction)基于化學、基因組學、藥理學和系統分析技術構建的大規模分子網絡靶標作用模式預測技術化合物與靶點作用模式預測:激活和抑制[22]藥物靶向優化HepatitisCVirusNS5B聚合酶抑制劑應用分子動力學(MD)模擬方法闡明變構酶抑制劑可能的結合模式丙肝病毒NS5B聚合酶抑制劑預測和評價[24]丙肝病毒NS5B聚合酶抑制劑的結合模式[25]RespiratorySyncytialVirus(RSV)抑制劑基于變量選擇算法結合隨機森林法篩選并且優化潛在的RSV抑制劑呼吸道合胞體病毒(RSV)抑制劑預測和評價[26]Aurora激酶抑制劑基于3D-QSAR和分子Docking分析方法探究Aurora激酶抑制劑的主要結構并鑒定其官能團Aurora激酶抑制劑預測和評價[27]兩種TPX2開關調控Aurora激酶抑制劑[28]靶標-通路-疾病網絡構建和分析網絡構建和拓撲分析(NetAna)提供網絡關鍵節點、通路識別,模塊和功能分析藥物-靶點網絡分析、靶點-通路網絡分析及模塊分析[2]動力學網絡構建和系統分析(NetDyn)借助微分動力學技術,開展網絡敏感度、魯棒性分析、隨機模擬、控制分析等生物鐘的MiR-206的動力學機制[29]細胞色素P450催化循環的隨機模擬[30]細胞色素P450循環的分析與建模[31]疾病關聯(DDA:Dis-ease-DiseaseAssocia-tion)在生物網絡中,借助拓撲學分析技術,以疾病基因為種子節點,構建疾病模塊,分析網絡機制,疾病關系及疾病治療藥物-通路-疾病網絡分析[32]通路分析(PathwayA-nalysis)基于靶點的方法探究通路的治療學機制,闡明多靶點富集通路有更好的治療學作用靶點-通路網絡分析[2]

附表1 中藥系統藥理學研究框架和體系

名稱功能說明應用范圍參考文獻中草藥相關模型草藥藥理特征影射(HPFM:HerbPhar-macologyFeatureMap-ping)根據化合物的理化特征,對化合物在化學空間上的分布進行觀察,從而闡明相似的理化性質是否具有相似的藥理活性。中藥分子理化性質及藥理學特性分析[33]氣血分子識別公式(QBMR)將補氣補血中藥區分開來草藥氣血分型及氣血相關疾病分析,草藥補氣補血識別算法[34]草藥重定位(HR:HerbRepositioning)基于草藥的靶點-疾病網絡,探究草藥治療的新療效草藥新療效[35]化合物-靶點-疾病關聯性分析(Compound-Target-Diseaseassocia-tionanalysis)基于藥物的化合物-靶點-疾病網絡,揭示多組分藥物的協同作用機理多組分藥物的協同作用[35]數據庫中藥數據庫TCMSP(TraditionalChineseherbdatabaseforsys-temspharmacology)全面的中藥數據庫,涵蓋了中藥藥典中的502味草藥的化學成分,ADME性質,潛在的靶點以及Chemical-Target-Disease網絡等信息中藥所含化合物化學信息及提供化學結構下載、化合物的藥理學特性如:口服利用度(OB)、類藥性(DL)、Caco-2、血腦屏障(BBB)、藥物半衰期(HL)及靶標預測等[36]藥物組合數據庫DCD(DrugCombinationDa-tabase)全面的藥物組合數據庫,涵蓋已知的1571對組合和8686對預測的有效組合,涉及951個藥物,包含藥物的結構,CAS號,ATCcode,不良反應,靶點等提供藥物的結構信息:CAS號、ATCcode、不良反應,靶點等及預測有效的藥物組合http://sm.nwsuaf.edu.cn/lsp/dcd.php

2 方法、模型和數據庫

我們經過10余年的努力，開發了一系列ADME/T預測方法和技術，以及藥物打靶、系統生物學分析模型和技術，提出了中藥系統藥理學研究框架和體系，具體如表1所示。

3 系統藥理學的在中醫藥中的應用

系統藥理學方法和技術在中醫藥基礎理論解析、復方解析和新藥開發上均得到了應用。詳見下文案例。3.1 中醫藥基礎理論解析

3.1.1 “君臣佐使”和“相須”[37-38]“君臣佐使”是中藥方劑配伍組成的基本原則之一。中藥成分復雜，整體的治療策略和協同機制是構建中藥配方中重要的基本概念。例如在不同的草藥甚至同一個草藥中，每個成分的結構和生物活性又有明顯的不同，而只有少數活性成分具有治療效果[39]。如此巨大的成分混合體，如何解讀中藥配伍規則是一個巨大的難題。

在先前的工作中，以麻黃湯為例，作者利用系統藥理學方法揭示了中藥的配伍原則的科學內涵[37]。麻黃湯由麻黃、桂枝、杏仁和甘草這四味中草藥組成。借助我們開發的系統藥理學模型，我們從藥代動力學互作、藥物-靶點網絡、靶點-疾病網絡，從分子和系統水平證實了這四個草藥在處方中的不同角色地位，如圖2所示。主要發現如下：

1)通過ADME篩選共篩出麻黃湯中的45個活性物質，其中麻黃有14個，包括麻黃堿，偽麻黃堿，N-甲基麻黃堿，槲皮素等；桂枝有10個，包括桂皮醛，桂皮酸，香豆素等；杏仁有9個，包括苦杏仁苷，豆甾醇等；甘草有12個活性分子，包括甘草酸，18β-甘草次酸，甘草苷等。

圖2 麻黃湯中的君臣佐使配伍原則示意圖

注：圖中Eph代表君藥麻黃，RC是臣藥桂枝，SAA是佐藥杏仁，RG代表使藥甘草，起調和作用。

2)君藥麻黃在配方中起主導作用，主要通過作用于主藥靶腎上腺素受體來刺激機體發熱平喘。

3)臣藥桂枝通過作用于與君藥相同的靶點來增強君藥的藥理作用，例如，通過共同作用于β1-腎上腺素受體和β2-腎上腺素受體以減少君藥所需劑量。

4)佐、使草藥杏仁和甘草可提高君、臣藥的生物利用度，協調他們各成分的活性。四種草藥通過增加生物利用度或促進不同藥物的協同作用等來治療疾病。

綜上，我們從系統水平闡明了君臣佐使豐富的科學內涵，對中藥復方配伍機理的系統深入研究具有重要意義。借助同樣的方法，我們以川芎、降香、延胡索為例，闡明了中藥“相須”理論[38]。

3.1.2 “補氣補血”的物質基礎[34]氣血是構成人體維持生命活動的基本要素，又是臟腑經絡等組織器官進行生命活動的物質基礎，然而氣血本質至今尚未被科學揭示。

我們開發了一種新的模型系統，研發了相關氣血分子識別公式(QBMR)：基于ADME虛擬篩選，采用人工智能技術和數學建模，并結合網絡藥理學方法，揭示了氣血的本質，闡明了人參等補氣中藥、當歸等補血中藥的分子基礎和作用機制。研究思路如圖3所示。

圖3 研究氣血本質的流程圖

研究結果主要有：

1)發現了人參、甘草、黃芪、西洋參、黨參、山藥、太子參和白術等與補氣有關的主要活性成分為異甘草素、黨參苷I、罌粟堿、麥角固醇、白術內酯II等。同時，分析了與補血有關的當歸，白芍，陳皮，地黃等，其主要有效成分為白芍苷、阿魏酸和地黃苷A。

2)建立了補氣補血分子預測模型，氣血分子識別公式(QBMR)如下：

D=0.662×MlogP-0.156×Mor27m+0.982×VEA1-0.046×H-046-0.966×HATSOe-4.644

Ntr=908，Nte=302，Qcv=83.3%，Qex=82.2%，SEqi=82.5%，SPqi=15.7%，SEblood=84.3%，SPblood=17.5%

其中，Ntr和Nte分別是內部訓練集和外部測試集中化合物的數目；Qcv和Qex分別是內部訓練集和外部測試集的分類精度，敏感性SE和精確性SP驗證進一步驗證了模型的合理性。式中，MlogP、VEA1與補氣相關，Mor27m、H和HATSOe與補血相關，這個公式表明補氣分子具有更強的親脂性，而補血分子具有較強的化學反應活性。

3)通過系統藥理學分析，揭示了補氣中藥可用于炎癥、心血管疾病、代謝類疾病、癌癥、中樞神經系統疾病(Central Nervous System，CNS)等治療中。而補血中藥通過調控骨髓生長因子、骨髓基質細胞，從而發揮補血功能。

基于網絡的中藥藥理學從分子水平上揭示了補氣補血中藥的本質[34]，同時對中藥的補氣補血理論研究提供了新的思路。

3.2 闡明中藥作用機制

3.2.1 飲片：甘草[40]甘草是一味古老的傳統草藥，被用作止咳、抗炎、抗潰瘍、免疫調節、抗血小板凝結、抗病毒和解毒劑。我們從系統水平闡明甘草如何治療呼吸系統疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、惡性腫瘤和腎臟疾病，也闡明了其為什么被尊稱為“國老”，如何“除百毒調和諸藥”[40]。

甘草中有22個靶標與呼吸系統疾病有關，其中ADRB1，ADRB2，CALM1，PDE4B，PDE4D，HSP90AA1，HSP90AB1，PPARG，THRB和哮喘有關；MMP12和PDE4D與慢性阻塞性肺病有關。

甘草素、甘草查爾酮B、柚皮素、山奈酚等作用于靶標ESR1，MMP12和PPARG以抑制冠狀動脈粥樣硬化；異甘草素、甘草素和甘草苷等黃酮類通過調控HTR2A，PTGS2，F2，CHEK1和PTPN1治療血栓；甘草查爾酮A和甘草異黃酮作用于靶標HTR1A，OPRD1，GSK3B，HRH1，MAPK10，F2，ADRA2A，AChE治療心肌缺血，從網絡水平揭示了甘草治療心血管疾病的機制。

圖4 甘草藥物-靶標網絡圖

注：其中紅色和綠色橢圓代表預測目標蛋白質，黃色的橢圓代表化合物

甘草是一種重要解毒藥物，其中的甘草次酸結構和腎上腺皮質激素類似，能夠減少毒物吸收，增強機體對毒物的耐受性。PPARG，DPP4，GSK3等能夠激活免疫系統，從而發揮抗炎，免疫功能；甘草苷和甘草查爾酮G作用于金屬彈性蛋白酶，從而激活巨噬細胞抵抗外物侵襲。

此外，甘草作用很多蛋白與其他疾病密切相關。如HTR2A和AKR1B1與糖尿病并發癥有關，MAOB，DRD2，DRD3和MAPK10與神經系統疾病有關；CDK2，ESR2，PPARG，PTGS2和CHEK1具有抗腫瘤的作用，而AKR1B1，PDE4D，OPRD1，OPRK1，CHRM2，CHRM4，OPRM1和PTGS2與疼痛相關。這些發現無疑為進一步探究甘草的作用機制提供了重要依據。

3.2.2 復方：復方丹參方[35]復方丹參方是一個治療心血管疾病的典型方劑，由丹參、三七和冰片三味中藥組成。我們采用系統藥理學方法對復方丹參方進行了研究，方法如圖5所示，結果發現：

1)復方丹參方中101個活性化合物，其中56個來自君藥丹參，丹酚酸B、丹參酮I、丹參素A是主要有效成分。臣藥三七中有29個活性分子，有三七總皂苷、人參皂苷、三七素和槲皮素等。而佐藥冰片中僅有9個活性化合物，包括D-冰片、L-冰片和異冰片。

圖5 中藥復方機制研究示意圖

2)復方丹參方通過靶標eNOS，CYP2C9，HSP90s，PPAR alpha，gamma和MIF抑制發炎并阻止炎癥因子對血管和心肌的損傷。與血管收縮有關的靶標血漿腎素，ACE，胃促胰酶，VDR和VEGFR-2的調節可以降低血壓。Caspase-3，MMP-9，MR，TGF-β1R，Ang，AR，PDE4D和sPLA2-IIA與血管平滑肌細胞的增殖和凋亡有一定的聯系。因此，復方丹參方通過調節這些靶點從而對心血管疾病起到良好的治療效果。

3)化合物和通路的網絡表明，糖皮質激素和炎癥信號通路、L-精氨酸/NO信號通路分別與58、56個化合物相互作用。其中35個化合物能擾亂腎素-血管緊張素-醛固酮通路，31個化合物作用于血小板聚集信號通路。由于這些信號通路與炎癥、凝血功能等緊密相關，因此復方丹參方可能通過擾動這些信號通路治療心血管疾病。

4)靶點-疾病網絡分析復方丹參方療效的多樣性。其中，復方丹參方通過調節與代謝相關的靶點，如醛糖還原酶，LXRs，PPARs等發揮藥效。

我們從分子水平上闡明了復方丹參方的治療機理和“君臣佐使”理論[48]，為復方研究提供了一種新方法。

3.2.3 注射液：熱毒寧注射液[11]熱毒寧注射液處方源于名老中醫經驗方，由青蒿、金銀花和梔子三味草藥組成。目前注射液形式的ADME性質的研究陷入很大的困難，尤其對于中藥復雜體系。

因此，我們重點解決了如下問題：1)將代謝組學、基因組學以及蛋白組學數據耦合進計算模型中，建立基于組學技術的ADME評價；2)首次提出半衰期評價模型PreDHL，使ADME評價模型更加完整準確；3)開發適合中藥特點的ADME評價技術，開展系統水平的藥動學、藥效學驗證技術。最大限度的耦合了重要的ADME性質，包括logS，logP，PPB，P-gp，P450酶代謝產物(2C6，2D9，3A4)和藥物半衰期Y(t1/2)，篩選出熱毒寧注射液中的活性成分，如圖6所示。同時這也是首次耦合ADME性質應用于注射液物質基礎的研究。

本研究也揭示抗病毒的機制，即當感冒病毒入侵后，一方面，熱毒寧活性分子通過刺激人體各種免疫通路(如Toll-like受體信號通路，NOD-like受體信號通路，T-cell受體信號通路等)以增強人體的自主免疫力；另一方面，熱毒寧活性分子通過調控免疫因子或促炎介質(像IL-6，IL-8，TNF-α，COX2等)來治療炎癥。目前，已證實了免疫在病毒感染類疾病中的重要作用[41]以及抗炎在免疫應答中的重要作用[42]，因此，利用草藥的免疫應答作用和抗炎作用能為抗病毒藥物的研發提供良好的思路和線索。

圖6 注射液成分篩選模式圖

注：圖中M代表注射液中的藥物分子。

3.3 新藥開發 系統藥理學為中藥活性物質發現，新藥組方提供了重要技術。

3.3.1 活性物質發現[23]系統藥理學方法利用計算機模擬結合實驗驗證的方法，發現中藥中的活性分子，推進新藥開發。首先，作者基于網絡藥理學，通過構建藥物-靶點網絡和靶點-靶點網絡尋找多靶藥物的潛在靶點。其次，作者重建了天然草藥的化合物數據庫，通過虛擬篩選多靶化合物。繼而通過體外實驗驗證篩選出的化合物和靶點的可靠性，從而驗證基于系統藥理學方法的可靠性，為復雜疾病的多靶藥物開發和活性物質發現提供了一個新的模型[23]。

3.3.2 新方：紅山丹[32]作者首先構建了和心血管疾病相關的藥物-靶點網絡，靶點-靶點網絡和藥物-藥物網絡，進而結合ADME篩選藥物和反向藥物靶點篩選，構建了與心血管相關的藥物分子和藥理學數據庫。從中篩選出心血管疾病治療中應用最廣泛的一味中藥丹參，根據丹參的相關通路，最終選擇了紅花、山楂作為輔藥，形成新的藥物組合-紅山丹，最后通過實驗驗證模型的可靠性，為新藥開發提供指導。具體研究思路如圖7所示。

圖7 新藥——紅山丹研究思路

新藥組合紅山丹中，紅花和山楂對應了丹參的10條通路，表明他們有潛在的協同作用。網絡藥理分析表明，紅山丹中有56個與心血管相關的靶點，大多數靶點高度相連，為了進一步證實靶點之間的關聯性，我們選取A5L，B1AR，CDK2等10個蛋白進行研究。小鼠心肌梗死模型探究紅山丹的藥理作用，結果表明：與模型組相比，注射紅山丹的小鼠，其左室射血分數和縮短率維持的更好。通過Rt-PCR測定蛋白的表達，發現與模型組相比，注射紅山丹后A5L，B1AR，CDK2，MAPK14，NOSE，PPAR和PGS基因的mRNA水平顯著增加。紅山丹的信號通路中，PI3K-Akt信號通路[43]，VEGF信號通路，P53信號通路等被證實和心血管相關。此外，網絡中多靶標共享相同的信號通路，揭示了紅山丹治療心血管疾病的協同作用。通過紅山丹的研究，我們驗證了基于藥物-靶點相關通路的藥物組合的協同機制[38]，為新藥開發提供新的研究思路。

4 討論

中藥是一個多成分的復雜體系，如何確定其中的活性分子，建立最佳的藥物組合是中藥研究的核心。系統生物學從整體水平和分子水平為研究中藥復方提供了可行的理論和方法，為中藥研究提供了新的理論方法和研究思路。我們提出了中藥研究的系統藥理學方法，并將其應用于中藥的復方解析、注射液的研究、老方優化和新藥開發。該方法的主要特點表現在：1)通過模型預測，篩選出復雜中藥組分中的潛在活性分子，從而為中藥分析化學家提供重要參考。2)預測中藥中有效活性成分的網絡靶標，通過網絡構建及分析，進一步對中藥作用機制進行探索。3)從網路動力學角度研究中藥系統，分析藥效分子間的相互作用，為中藥藥方優化和新藥開發提供理論支撐。4)在中藥的系統藥理學理論的基礎上，進行實驗驗證，理論結合實驗從而構建更加完善的中藥研究體系，為中藥的臨床應用提供依據。

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(2014-03-24收稿 責任編輯：曹柏)

The Theory and Methods of Systems Pharmacology and Its Application in Traditional Chinese Medicine

Zhang Wenjuan，Wang Yonghua

(SystemPharmacologyLab，CenterofBioinformatics，CollegeofLifeSciences，NorthwestA&FUniversity，Xianyang712100，China)

Objective： To establish a scientific and effective research system for modern Chinese medicine.However，the current theory and measurement methods of systems analysis of TCM are still in its infant state.Methods:The new advances of system pharmacology (SP)，its practical application in investigating the basic theory of TCM，optimization of old formulae and the discovery of new drugs were covered in this study.Results:Drug pharmacokinetics，efficacy，as well as systems biology were integrated into TCMSP.Conclusion:TCMSP will be a valuable tool to help the understanding of the interaction mechanism of TCM and human body at a systematic /molecular level，so as to guide the discovery of new drugs of TCM.

Systems pharmacology; Systems Biology; Bioinformatics; Traditional Chinese Medicine

國家科技支撐計劃(編號：2008BAI51B02)，國家自然科學基金(編號：31170796)，國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)項目(編號：20120000222)

R285

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.02.033