索拉非尼聯合中藥治療原發性肝癌的研究進展

倪 晶綜述，華海清審校

(本文編輯:張仲書)

原發性肝癌是指原發于肝細胞或肝內膽管細胞的惡性腫瘤，是臨床常見的惡性腫瘤之一。由于起病隱匿，早期診斷困難［1］，發現時大多已屬中晚期，喪失手術機會，治療頗為棘手，患者預后極差。分子靶向藥物索拉非尼是目前唯一被多個國家批準治療晚期肝細胞癌的藥物，但療效十分有限，亞洲患者的中位生存時間僅為6.5個月［2］，且不良反應多，容易產生耐藥。研究表明［3-4］，中藥治療肝癌有抑制肝癌細胞增殖、誘導肝癌細胞凋亡、抗腫瘤血管生成等作用，在控制疾病進展、提高免疫力、改善患者生活質量方面有一定的優勢，中藥與索拉非尼有協同增效作用，可以提高臨床療效。本文就索拉非尼聯合中藥治療原發性肝癌的研究進展作一綜述。

1 索拉非尼聯合華蟾素

華蟾素(BUFALIN)為蟾蜍科動物中華大蟾蜍皮的提取制劑，具有清熱解毒、利水消腫、化癖潰堅的功效。近年來研究發現，華蟾素對于原發性肝癌有穩定病情、延長生存期、緩解癌性疼痛等作用。鄭培實等［5］以肝癌細胞株SMMC-7721為觀察對象，觀察了索拉非尼聯合華蟾素的作用，結果顯示，索拉非尼48h的抑制率及凋亡率分別為28.3%和4.62%，華蟾素為21.19%和4.35%，而聯合組則為68.01%和7.33%，聯合組療效明顯優于各單藥組(P＜0.05)，進一步研究發現，三組均能下調Mcl-1 mRNA和蛋白的表達，以聯合組的Mc l-1蛋白表達水平最低(0.21±0.1)%，推測索拉非尼與華蟾素通過RAF和FAS雙通路干預及Mcl-1結合點發揮協同抑制作用。

郭全等［6］對索拉非尼聯合華蟾素片治療肝癌的療效進行了觀察。25例不能手術的晚期原發性肝癌患者先口服索拉非尼800 mg/d，4周，從第5周起加服華蟾素片6～9片/d，12周。通過16周的觀察發現，全組中位生存期為8個月，疾病穩定者14例(56%)，進展者為11例(44%)。不良反應主要表現為手足皮膚反應、腹瀉、皮疹、高血壓，而對于腹瀉，兩藥有疊加效應，提示兩藥聯合時對原有腹瀉的患者應謹慎使用。

馮麗華等［7］將59例中晚期原發性肝癌隨機分成索拉非尼聯合華蟾素片組30例，索拉非尼組29例。兩組均口服索拉非尼400 mg/次，2次/d;觀察組同時加服華蟾素片4片/次，3次/d。4周為1個治療周期，每兩個治療周期后行MRI等檢查來評價療效。結果顯示:聯合組臨床獲益率(完全緩解率+部分緩解率+疾病穩定率)為76.7%，單藥組為51.7%;KPS評分聯合組改善率為60%，對照組為31%;聯合組疼痛緩解率(73.3%)明顯高于單藥組(48.3%)。

2 索拉非尼聯合人參皂苷Rg3

人參皂苷Rg3是從天然植物人參中提取的四環三萜皂苷，其分子式為 C42H72O13，分子量為784.3，是我國自主研發的抗癌輔助中藥參一膠囊的主要成分。人參皂苷Rg3具有抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡的作用［8］及降低血管內皮生長因子(VEGF)的表達而發揮抗血管形成的作用［9-10］。鮑建勛等［11］將索拉非尼聯合人參皂苷Rg3作用于人肝癌細胞株，觀察兩藥對于細胞的抑制增殖和凋亡的影響，結果得出兩藥聯合的24 h抑制率(48.0±2.6)%明顯高于索拉非尼(41.8±2.2)%和人參皂苷Rg3(38.1±2.9%)%，流式細胞儀檢測凋亡顯示，兩藥聯合的凋亡率為(15.1±0.9)%，而索拉非尼和人參皂苷Rg3分別為(9.2±0.5)%和(11.2±1.1)%。研究結果表明兩藥聯合可抑制肝癌細胞的增殖、誘導凋亡，但文中對其作用機制缺乏深入探討，仍需要進一步研究。

3 索拉非尼聯合三氧化二砷

三氧化二砷(As2O3)又名亞砷酸(arsentic trioxide)，是從中藥砒霜中提取的主要有效成分，砒霜作為一種以毒攻毒的傳統藥物，可用于治療癥瘕積聚、哮喘等疑難病癥。近年來研究發現，As2O3有抑制人肝癌細胞增殖、誘導凋亡［12］、抗黏附、侵襲作用，并且有顯著抗肝癌血管新生的作用［13］。

有研究［14-15］發現，索拉非尼聯合As2O3作用于肝癌HepG2細胞株可發揮協同增效作用，兩藥聯合組24 h抑制率為39.5%，顯著高于單藥As2O3(16.5%)和單藥索拉非尼(22.2%);兩藥聯合有較好的誘導細胞凋亡的作用，流式細胞儀檢測顯示，As2O3可使細胞生長阻滯于S期、G2/M期，索拉非尼使S期細胞增加;兩藥聯用，可使細胞阻滯在S期和G2/M期;Western Blot檢測顯示，聯合組pERK、MCL-1、Bcl-2較單藥組下降顯著。張華［16］還通過動物實驗發現，索拉非尼聯合As2O3可協同抑制裸鼠移植瘤的生長，抑瘤率優于單藥(P＜0.05);能明顯抑制移植瘤組織的微血管密度(MVD)及VEGF的表達，兩藥合用組亦優于單藥組，說明聯合后抗腫瘤血管生成的作用可以得到進一步加強。黃強等［17］將索拉非尼聯合As2O3作用于肝癌HepG2細胞株觀察細胞存活情況，得出聯合組的細胞存活率顯著低于單藥組(P＜0.01);誘導凋亡方面，聯合組的24 h凋亡率為88.3%，顯著高于索拉非尼組的 46.7%和As2O3組的35.6%(P ＜0.01);體內實驗觀察單藥組和聯合組對肝癌荷瘤裸鼠生存期的影響，索拉非尼、As2O3、聯合組的中位生存時間分別為32 d、26 d和43 d，表明兩藥聯合優于單藥，可顯著抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡，為臨床研究提供了一定理論依據。

在臨床研究方面，胡鴻濤等［18］將9例原發性肝癌伴肺轉移患者口服索拉非尼加用As2O3靜脈滴注治療，隨訪5～12個月。結果9例肺部轉移中，完全緩解1例，部分緩解3例，病情穩定2例，疾病進展3例，客觀有效率為44.4%，臨床獲益率為66.7%(6/9)。臨床不良反應主要為手足皮膚反應(9/9)、消化道反應(6/9)及鈉水潴留(3/9)。結果提示，索拉非尼聯合As2O3可以有效控制患者的肺部轉移瘤，提高臨床獲益。

4 索拉非尼聯合平消膠囊

平消膠囊由《金匱要略》硝石礬石散化裁而來，包含郁金、仙鶴草、白礬、火硝、枳殼等主要成分，具有扶正祛邪、活血化瘀等功效。據報道，平消膠囊亦有改善肝功能、減緩腫瘤生長速度等作用，與化療藥物聯合應用，可起到減毒增效的功效［19］。蔡紹朋等［20］觀察了索拉非尼聯合平消膠囊對于老年肝癌患者免疫功能及VEGF蛋白表達的影響，60例初診老年中晚期原發性肝癌隨機分為觀察組和對照組各30例。對照組單純接受介入化療栓塞治療(TACE)，而觀察組從TACE治療當日開始口服平消膠囊(6～8粒/次，3次/d)和索拉非尼片(400 mg/次，2次/d)。兩個療程后，采用流式細胞儀測定兩組患者治療前后外周血的T細胞亞群和自然殺傷(NK)細胞，ELISA法檢測空腹外周血的血清VEGF水平，并觀察其有效率。結果顯示，觀察組的有效率為63.33%，高于對照組的36.67%(P ＜0.05);CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞亦顯著高于對照組(P＜0.01);治療后觀察組的 VEGF值為(135.17±29.67)pg/mL，明顯低于對照組的(185.37 ±27.59)pg/mL(P＜0.01)。說明兩藥聯合可提高中晚期老年肝癌患者化療的近期臨床療效，并提高患者細胞免疫功能，抗腫瘤血管生成。

5 索拉非尼聯合姜黃素納米粒

姜黃素納米粒(NanoCurcTM，NC)是從姜科植物姜黃根莖中提取出的姜黃素經過特殊加工所制成的新型制劑。藥代學研究表明，NC克服了姜黃素難溶于水、在體內易被代謝的特點，有效提高了藥物的靶向性和生物利用度，從而提高臨床療效［21］。姜黃素具有抗炎、抗腫瘤、保肝等作用，對人肝癌細胞株HepG2細胞具有抗增殖、誘導凋亡的作用，并且下調VEGF和調控 VEGF的環氧合酶-2的表達［22］。胡博等［23］觀察了NC聯合索拉非尼作用于人肝細胞癌株MHCCLM3的療效，結果顯示聯合組較單藥組能更好地抑制細胞的增殖及侵襲能力(P＜0.01);裸鼠MHCCLM3原位移植模型實驗證明，聯合組抑瘤率高于單藥組，肺轉移率明顯低于單藥組(P ＜0.01);聯合組能顯著降低 MMP-9、TIMP-1、ERK l/2 mRNA的表達，說明兩藥聯合的增效作用可能與誘導肝癌細胞凋亡、抑制肝癌細胞侵襲等密切相關。

6 索拉非尼聯合中藥辨證論治

張園園等［24］構建了小鼠肝癌移植瘤模型，觀察中藥湯劑+化療+索拉非尼組小鼠的帶瘤生存時間，對氣血陰陽征候的改善以及胸腺、脾臟重量的影響，并以化療組、化療+索拉非尼組為對照。結果顯示三種方案對于抑制腫瘤的生長、改善邪毒情況、糾正小鼠脾臟腫大以及胸腺萎縮均有一定的作用(P＜0.05)。化療聯合索拉非尼抑瘤效果、對邪毒情況的改善情況最顯著，化療+中藥湯劑+索拉非尼延長帶瘤生存時間最顯著。王雄文等［25］用索拉非尼聯合中藥湯劑治療原發性肝癌患者，將入組的39例晚期原發性肝癌分為索拉非尼聯合中藥湯劑組(18人)、辨證中藥湯劑組(21人)，統計兩組患者近期療效及臨床獲益率、體能狀況評分變化、6個月及12個月生存率。結果索拉非尼配合中藥湯劑組與辨證中藥湯劑組治療3個月后臨床獲益率分別為77.8%、57.1%(P ＜0.05)，體能狀況改變評分無顯著差異(P＞0.05)，12個月生存率分別為54.5%、33.3%(P＜0.05)。初步證實索拉非尼配合中藥湯劑治療晚期原發性肝癌與單純辨證中藥湯劑比較可提高臨床獲益率及1年生存率，為晚期肝癌的治療提供了新的思路與方法。

索拉非尼所致不良反應主要有手足皮膚反應、皮疹、腹瀉等。對于手足反應的預防，可在口服索拉非尼期間，用金銀花煮水浸泡手腳，較常規涂擦護膚劑(尿素軟膏)顯著減少手足反應的發生率，并減輕反應程度［26］。索拉非尼所致腹瀉，臨床較難處理，對癥治療往往效果不好，而聯合中藥治療則每收奇效。錢麗等［27］認為引起腹瀉的病機主要為脾虛濕盛，治療以健脾化濕為主，根據辯證原則，兼以清濕熱、利肝膽、補脾腎，酌加收澀之品。而余玲等［28］則將其分脾胃虛弱型、腎陽虛衰型和肝氣乘脾型，分別用參苓白術散、四神丸、痛瀉要方加減，臨床常常獲效。索拉非尼引起的皮疹和手足綜合征，不僅治療棘手，還因為影響患者外觀，導致患者停藥而影響療效。有學者認為，索拉非尼所致皮疹病機總以肺胃熱盛，血熱風燥為主，以荊防四物湯加減，并配合自擬皮膚外洗方，根據風熱型、胃熱型、血熱型、陰虛型辯證加減用藥，臨床可獲得較好療效，值得進一步研究［28］。

7 小結與展望

索拉非尼是目前晚期肝細胞癌的標準治療用藥，但其臨床獲益率低，加上費用昂貴，大大限制了其在臨床的廣泛應用。綜合治療仍是提高肝癌療效的重要途徑。索拉非尼實際上是一種“細胞穩定劑”，其治療獲益在于使患者“帶瘤生存”，而中藥的優勢長于扶正固本，對穩定瘤體、提高生活質量具有較好的作用，兩者有“異曲同工”之妙，聯合應用可以相得益彰，有助于提高臨床療效。但目前的研究還只是剛剛起步，基礎研究薄弱，缺少具有大樣本、隨機對照的研究，還需要更深入、更廣泛的探索。

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