維生素D聯合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者排卵及子宮內膜容受性的影響研究

王小紅，王志君，繆 鈴，錢藝美，葛愛娟

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)，是女性生育年齡最常見的一種糖代謝異常合并生殖功能障礙的內分泌紊亂性綜合征，是排卵障礙性不孕的主要原因。該病的基本特征為雄激素增多癥和長期無排卵，而其病理特征為高雄激素血癥、胰島素抵抗及高胰島素血癥［1］。近年來有研究表明［2］PCOS患者普遍存在維生素D的缺乏，而維生素D的缺乏與PCOS患者內分泌和代謝紊亂相關，且可影響胰島素代謝［3］，加重PCOS的癥狀。本文旨在研究維生素D聯合二甲雙胍對PCOS患者排卵及子宮內膜容受性的影響，為臨床治療PCOS，提高受孕率提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 2011年3月－2014年6月，我院婦產科收治并確診PCOS患者108例，采用雙盲法將其分為兩組。觀察組56例，年齡25～46歲;對照組52例，年齡22～43歲。兩組患者年齡、職業、家庭背景等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標準 ①PCOS的診斷標準參照《多囊卵巢綜合征的診斷標準》［4］:稀發排卵或無排卵;雄激素水平升高的臨床表現和(或)高雄激素血癥;卵巢多囊性改變;上述3條中符合2條，并排除其他致雄激素水平升高的病因，包括先天性腎上腺皮質增生、庫欣(Cushing)綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病，如高催乳素血癥，卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經，以及甲狀腺功能異常，則診斷為PCOS;②腎、肺等重要臟器無嚴重器質性病變;③神志正常;④患者及家屬同意參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 參照《多囊卵巢綜合征的診斷標準》:心、肺等有嚴重病變;3個月內進行心臟、腎臟手術;意識障礙;患者及家屬不愿參與本次研究。

1.4 方法 患者入院后，進行一個療程的藥物治療，對照組予患者口服二甲雙胍(江西匯仁藥業有限公司，國藥準字 H20065984，2011-06-27)50 mg，3次/d，4周為一個療程;觀察組在口服二甲雙胍的基礎上用維生素D［國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，國藥準字 H35021450，2010-08-16］，口服 1200 IU/d，4周為一個療程。并全面監測月經周期，患者月經周期第10天，進行陰道超聲檢測卵泡，直徑≥1.8 mm，即為成熟卵泡。排卵的一般表現 :①子宮后方直腸陷凹部有積液;②增大的卵泡突然變小或消失，內部透聲性較差;③卵泡壁界限模糊。患者治療前后，通過陰道超聲檢查，觀察患者子宮內膜厚度、內膜多層、子宮血管血流量等情況。

1.5 觀察指標 觀察兩組患者治療后排卵情況，治療前后患者子宮內膜厚度、子宮內膜多層率、子宮血管血流量以及治療總有效率Salle評分［6］等情況。見表2。

表2 Salle評分標準

1.6 統計學處理 采用統計學軟件 SPSS 18.0進行統計學分析，計量資料及計數資料分別進行t檢驗及χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后排卵情況 治療后，觀察組患者排卵周期數、排卵例數及總排卵率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表3。

2.2 治療后子宮內膜情況 治療后，兩組患者子宮內膜厚度均有所減小，且觀察組顯著優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05);兩組患者子宮內膜多層率均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療后排卵情況比較

表4 兩組患者治療前后子宮內膜變化情況比較

2.3 治療后子宮血管血流量 治療后，兩組患者子宮內膜血流量均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后子宮血管血流量情況比較(%)

2.4 治療后總有效率Salle評分 治療后，Salle評分觀察組13.27分顯著低于對照組17.52分，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 維生素D、二甲雙胍治療PCOS的機制和安全性 PCOS是導致女性不孕的主要因素，每年無法受孕的患者高達6800萬，且呈逐年升高趨勢［7］。PCOS引起的激素分泌異常，可導致患者嚴重肥胖，也進一步誘導了高血壓、糖尿病等慢性疾病的發生。大量的研究顯示［8-9］，PCOS患者排卵率降低、雄性激素分泌過多、糖代謝異常，是導致不孕、肥胖、多毛的主要原因。胰島素抵抗是PCOS發生代謝及內分泌紊亂的主要原因［10］。二甲雙胍，是一種口服降糖藥，可通過多個機制降低血糖，其中主要的機制有延緩胃腸道對葡萄糖的吸收、增加胰島素的敏感度、抑制肝糖原等［11］。由于其降糖作用持久、安全有效，近年來被廣泛應用于PCOS患者的治療。維生素D缺乏在PCOS婦女中常見，它與PCOS婦女的胰島素抵抗、高雄激素表現、心血管疾病危險及生育功能下降有關。維生素D對胰島素敏感性的作用，有助于減少高雄激素血癥。適當補充維生素D可減輕PCOS的危險因素，改善PCOS婦女的生殖內分泌健康［12］。維生素D水平低下加重PCOS的胰島素抵抗、高雄激素血癥、月經失調、排卵障礙和不育等［13-15］。由此可見，二甲雙胍聯合維生素D，可增強降糖作用，增強藥物活性，且使用安全，無不良反應。

3.2 維生素D聯合二甲雙胍對PCOS患者排卵的影響 大量的研究表明［16-17］，二甲雙胍在PCOS治療中起到了重要的作用，尤其是合并胰島素抵抗患者，可以改善患者的癥狀，改善排卵功能，提高排卵率。也有學者［18-19］研究發現除了二甲雙胍治療PCOS患者外，維生素D和鈣的補充也可改善各種PCOS癥狀，包括月經規律，以及提高患者的排卵。本研究兩組患者治療后排卵情況比較:治療后，觀察組患者排卵周期數、排卵例數及總排卵率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。Rashidi等［20］對60例PCOS不孕患者的隨機臨床試驗，發現經維生素D聯合二甲雙胍治療后，患者排卵率顯著升高，這一結果與本研究相一致，說明維生素D聯合二甲雙胍，可有效改善PCOS患者排卵稀少甚至無排卵的情況，是治療PCOS的有效藥物。

3.3 維生素D聯合二甲雙胍對PCOS患者子宮內膜容受性的影響 子宮內膜容受性是正常受孕的必備條件之一，因此改善子宮內膜容受性可以顯著提高受孕率。我們也研究了維生素D聯合二甲雙胍治療PCOS后子宮內膜厚度、分層情況及子宮血管血流量的變化，結果發現①兩組患者治療前后子宮內膜情況比較:治療后，兩組患者子宮內膜厚度均有所減小，且觀察組顯著優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，兩組患者子宮內膜多層率均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。經維生素D聯合二甲雙胍治療后，患者子宮內膜過厚情況有顯著改善，可有助于卵子的著床，提高受孕率，同時子宮內膜多層率顯著下降，說明卵巢多囊情況得到進一步改善，可避免卵子藏匿于卵巢夾層，導致無法受孕等情況;②兩組患者治療前后子宮血管血流量等情況比較:治療后，兩組患者子宮內膜血流量均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，Varbiro等 對38例PCOS進行藥物治療的比較分析，發現經維生素D聯合二甲雙胍治療后，患者卵巢內積液顯著減少，子宮內膜血流存在率顯著減少，這一結果與本研究的結果相符合，說明維生素D聯合二甲雙胍是治療PCOS的有效藥物;③兩組患者治療后總有效率Salle評分情況比較:治療后，觀察組患者Salle評分顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。Irani等［22］對維生素 D 聯合二甲雙胍治療PCOS的療效進行了對比分析，發現90.00%的患者Salle評分大幅度降低，說明維生素D聯合二甲雙胍，對PCOS患者的排卵率、子宮容受性均有大幅度的優化作用，是治療PCOS的高效藥物。

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