抗VEGF藥物治療糖尿病黃斑水腫的臨床應用

陳麗華 綜述，莫純堅 審校

糖尿病是以血糖升高為特征的慢性疾病，增加了心血管疾病、腎功能衰竭、神經系統損害等疾病的風險，進而導致一系列并發癥［1］。糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見的糖尿病眼底并發癥，也是發達國家重要的致盲性眼?。?］。在DR中，糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是造成糖尿病患者視功能惡化最主要原因［3］。目前普遍認為血-視網膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞導致的黃斑區內層視網膜液體積聚是發生DME最主要的原因［4］。BRB結構和功能的完整是維持視網膜功能正常的重要因素，當屏障遭到破壞時，血漿內大量蛋白和水分滲透進入視網膜實質層，導致視網膜細胞外間隙顯著擴張，發生黃斑水腫。臨床常用的激光光凝治療有可能加重炎癥反應甚至增加血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的釋放，從而加重 DME［5］。因此，尋找BRB的保護性因子是治療DME的關鍵［6］。本文對BRB的保護性因子——血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療DME的新進展進行綜述。

1 VEGF在糖尿病黃斑水腫發病機制中意義

VEGF是高效的、可擴散的內皮細胞特異性有絲分裂原，以同源二聚體形式存在，大約45 kDa［7］。血管內皮細胞、膠質細胞、周細胞、視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)等多種細胞均可分泌VEGF，它可以調節體內多種重要的生理過程，如脈管系統的生成和修復、血流凝固、腎小球率過濾、上皮修復、視網膜滲透等。人類VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盤生長因子［8］。其中，VEGF-A是研究最深入和最廣泛的成員，是DME中新生血管形成和血管滲透性的主要調節因子［9］。所有的VEGF家族成員都通過VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3這3個酪氨酸激酶受體傳遞信號。大部分的血管生成和血管滲透性的調控是由VEGF-A激活血管內皮細胞表面的VEGFR-2來實現的［9］。

DME的發生發展與VEGF密切相關且VEGF表達水平在DME中顯著升高［10］。糖尿病患者長期的慢性高血糖狀態使視網膜內的VEGF表達上調，刺激細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)和血管細胞間黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)的分泌，促進視網膜毛細血管內的白細胞黏附，同時啟動炎癥反應，引起DR并導致視網膜血管滲透性升高［11］。DR所引起的缺氧也能上調VEGF的表達，通過改變細胞連接的構象從而增大視網膜血管的通透性，破壞BRB，進一步促進DME。

2 抗VEGF藥物治療糖尿病黃斑水腫的臨床研究

抗VEGF藥物可以減少周細胞、RPE及血管上皮細胞VEGF的表達，進而降低視網膜血管通透性，保護BRB、防止黃斑區內層視網膜液體積聚，是治療DME的重要靶點?？筕EGF的藥物采用玻璃體內注射給藥，既保證了藥效的最大化又使全身不良反應最小化［12］。近年來，大量研究就抗VEGF藥物Ranibizumab、Regaptanib、Bevacizumab 和 Aflibercept的療效和安全性進行了分析。

2.1 Ranibizumab 又名蘭尼單抗或雷珠單抗(Lucentis)，是人工重組的鼠多克隆抗VEGF抗體衍生體，能夠與目前已知的所有VEGF-A亞型結合并使其失活［13］。Ranibizumab抑制新生血管形成且降低血管通透性，對穩定或改善DME患者視力和緩解黃斑水腫具有明顯作用，2012年FDA批準用于治療DME。

包含7篇隨機對照試驗的Meta分析評估了各種Ranibizuma治療 DME的療效［14］。單用 Ranibizumab治療、Ranibizumab聯合激光光凝術治療和單用激光光凝術治療，在最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)改善和中心凹視網膜厚度(central macular thickness，CMT)降低方面，前二者明顯優于后者(P≤0.001)，但單用Ranibizumab治療與Ranibizumab聯合激光光凝術治療效果無明顯差異(P ＞0.05)。Liegl等［15］對 Ranibizumab加激光光凝術的標準聯合療法和單用Ranibizumab治療進行了療效評估，Ranibizumab聯合治療組為前3個月使用Ranibizumab，隨后進行激光光凝術治療。12個月后，兩組BCVA均有提高，Ranibizumab聯合治療組和Ranibizumab單藥治療組分別提高8.41個字母和6.31個字母(P=0.258);前者有35%的患者需要額外Ranibizumab注射治療，而后者有84%需要額外Ranibizumab注射治療(P≤0.001)。這提示Ranibizumab聯合激光光凝治療較單藥治療在獲得相同的視力矯正效果的同時，可以減少復治率。

另一篇 Meta分析比較了 Ranibizumab治療DME與非 Ranibizumab治療 DME的安全性［16］，以腦血管意外、心肌梗死、血管性死亡、總死亡率為觀察指標，選擇相對危險度(relative risk，RR)為效應尺度。結果顯示腦血管意外RR為0.8(P=0.57)、心肌梗死0.91(P=0.78)，血管性死亡RR為1.29(P=0.53)，總死亡率 RR為1.92(P=0.16)。這些數據說明了，Ranibizumab治療DME較非Ranibizumab并未增加危險性，證明了其安全可靠。

2.2 Pegaptanib 又名為哌加他尼鈉(Macugen)，含28個核苷酸RNA寡鏈核苷酸適配子，選擇性對VEGF-A165亞型具有特異性拮抗作用。2004年FDA批準Pegaptanib用于治療新生血管性老年性黃斑病變，后用于DME。

日本一項Ⅲ期臨床試驗研究了玻璃體注射Pegaptanib治療DME的有效性和安全性［17］。243名DME患者每6周隨機接受一次Pegaptanib注射或假注射，在24周評估兩組療效，54周評估兩組安全性。24周時，Pegaptanib組使用ETDRS圖表檢測視敏度(visual acuity，VA)發現提高10個字母的患者比例為20.3%，較假手術組的5.0%顯著升高(P=0.0003)。54周時，兩組發生與治療相關的不良反應比率分別為10.6%和10.0%，差異無統計學意義(P＞0.05)。Sivaprasad等［18］的研究也證明了 Pegaptanib治療DME安全有效，且耐受性好。但由于Pegaptanib的作用靶點單一，抗VEGF-A的作用有限，其臨床意義有待深入探討。

2.3 Bevacizumab 商品名為貝伐單抗(Avastin)，是最常用的重組人 IgG抗體，可對目前已知的VEGF-A家族所有亞型均發揮抑制作用。Bevacizumab最先被批準應用于轉移癌的治療，由于其抑制新生血管生成、降低血管通透性的作用，有治療DME的臨床價值。

納入5項隨機對照試驗的Meta分析對玻璃體注射Bevacizumab治療DME和黃斑光凝治療DME的安全性和有效性進行了研究［19］。分別以各組治療后1、3、6、12和24個月的CMT和 BCVA改變作為檢測指標。1個月后，Bevacizumab組在改善CMT(P=0.01)和BCVA(P=0.02)方面均優于黃斑光凝組。而3個月后兩組改善CMT(P=0.05)和BCVA(P=0.31)、6個月后兩組改善CMT(P=0.29)和BCVA(P=0.30)、12個月后兩組改善CMT(P=0.56)和BCVA(P=0.23)以及24個月后兩組改善CMT(P=0.71)和BCVA(P=0.52)無明顯統計學差異。這些數據表明，Bevacizumab治療DME在早期可較黃斑光凝明顯改善視功能，而后期與光凝治療無明顯差異。

另一項Meta分析研究了Bevacizumab單藥和Bevacizumab聯合糖皮質激素曲安奈德治療DME的療效和安全性［20］。3個月后，聯合治療組較單藥治療組CMT顯著降低(P=0.001);而在6周(P=0.53)、6個月(P=0.76)、12個月(P=0.34)、24 個月(P=0.09)時，兩組CMT改善無顯著差異。聯合治療組較單藥治療組BCVA的改善在6周(P=0.66)、3個月(P=0.98)、6 個月(P=0.81)、12 個月(P=0.07)、24個月(P=0.80)時均無顯著差異。然而，聯合治療組額外的曲安奈德注射較bevacizumab單藥治療顯著增加眼內壓(P＜0.01)。Bevacizumab單藥與Bevacizumab聯合糖皮質激素治療DME療效差異不大，甚至聯合治療獲益更大，但聯合治療增加了眼內壓風險。

2.4 Aflibercept 又名阿柏西普(Eylea)，是人源化的VEGF受體融合蛋白，能夠與所有類型的VEGFA、VEGF-B及相應的胎盤生長因子結合。2011年FDA批準Aflibercept用于年齡相關黃斑變性的治療，2012年FDA批準用于治療視網膜中央靜脈阻塞后的視網膜水腫。Aflibercept治療DME的臨床應用越來越廣泛，可以獲得蘭尼單抗和貝伐單抗相同的療效，甚至獲益更優［21-22］。

Korobelnik等［23］對Ⅲ期 VISTA-DME 和 VIVIDDME研究的Aflibercept和激光光凝治療DME進行了分析。在VISTA-DME和VIVID-DME兩項研究中，患者隨機接受每月2 mg Aflibercept、每2個月2 mg Aflibercept(最初5個月每月2 mg Aflibercept治療后)或激光光凝治療，檢測終點指標為BCVA和CMT。數據表明，治療52周后，VISTA研究中每月2 mg Aflibercept組、每2個月2 mg Aflibercep組、激光光凝治療組的BCVA相對基線增加字母數分別為12.5、10.7、0.2，前二者較后者有顯著統計學差異(P＜0.0001)。VIVID研究中，每月2 mg Aflibercept組、每2個月2 mg Aflibercep組、激光光凝治療組的BCVA相對基線增加字母數分別為10.5、10.7、1.2，前二者較后者也有顯著統計學差異(P＜0.0001)。在VISTA研究中，三組 CMT降低程度分別為185.9、183.1 和73.3 μm(P ＜0.0001);VIVID 研究中，三組CMT降低程度分別為195.0、192.4和66.2 μm(P＜0.0001)。以上數據表明，與激光光凝治療相比，這2種不同的Aflibercept給藥方案均可以使視功能得到了明顯、持續的改善。

3 結語

DME嚴重危害糖尿病患者視力，除了嚴格控制血糖外，目前DME的主要治療方式為激光光凝、糖皮質激素抗炎治療及抗VEGF治療。VEGF是DME發病的關鍵因子，近期的臨床研究發現以VEGF為靶向的抗VEGF藥物治療DME在保護和改善視力方面有深遠的臨床意義。大量研究對抗VEGF藥物Ranibizumab、Pegaptanib、Bevacizumab 和 Aflibercept的療效和安全性進行了研究和系統分析，發現抗VEGF藥物更優于傳統激光治療或糖皮質激素治療，特別是抗VEGF藥物與傳統藥物聯合使用是否獲益更大，還需要更大樣本的臨床試驗進一步探索。

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