呼吸機相關性肺炎的診斷治療進展

劉平華，李婷婷

（西雙版納傣族自治州人民醫院，云南景洪 666100）

機械通氣是臨床治療多種原因所致的急、慢性呼吸衰竭的有效措施。呼吸機相關性肺炎（Ventilator Associated Pneumonia，VAP）是機械通氣常見的一種嚴重并發癥。隨著呼吸機的廣泛應用，VAP的發病率逐漸升高，是醫院重癥監護室常見感染之一。研究顯示機械通氣使患者肺炎發生的風險增加6～20倍，病死率約為20%～40%〔1〕，是導致院內感染死亡、住院日延長及治療費用增加的重要原因。本文就近年VAP的診斷、預防、治療進行綜述。

1 診斷

呼吸機相關性肺炎指原無肺部感染的患者氣管切開或氣管插管行機械通氣治療48 h以后，或拔管48 h以內發生的肺部感染，作為醫院獲得性肺炎中最常見和最重要的類型，VAP診斷面臨的困難超過其他任何一種醫院感染。目前其診斷措施主要包括組織學診斷、病原學診斷、臨床診斷等，這些措施各有利弊。

1.1 組織學診斷 組織學診斷依賴肺泡活檢，病理切片顯示遠端的小氣管周圍有中性粒細胞浸潤，肺泡中有大量的中性粒細胞浸潤，且有纖維素樣滲出和細胞脫屑樣壞死。這是一個相對金標準，需進行經氣管鏡透壁肺活檢，而活檢風險較大，可能出現氣胸、出血，導致病情加重甚至死亡，因此臨床極少采用組織學診斷。

1.2 病原學診斷 病原學診斷常采用下呼吸道分泌物的定量培養，包括氣管的抽吸物，肺泡灌洗液，使用或不使用氣管鏡采集的保護性毛刷液。氣管內吸痰要求定量細菌培養結果≥106cfu/mL，此法敏感性可，但特異性差，誤診率高；肺泡灌洗液定量培養結果要求細菌濃度≥104～105cfu/mL，其敏感性和特異性均適中；而保護性毛刷所獲標本，無論使用或不使用氣管鏡，當細菌定量培養結果≥103cfu/mL時其特異性和敏感性均很高〔2〕。在2008年加拿大的一個相關學術學會上，有學者曾做了一個Evidence Guideline的分析，提出只要肺泡灌洗液里發現致病的病原體即可考慮診斷，不一定非要做定量培養，但這一觀點很快遭到了質疑，因肺泡灌洗過程難以杜絕污染，灌洗液定性培養假陽性率很高，因此目前仍然強調定量培養的重要性〔3〕。

1.3 臨床診斷 臨床診斷通常依賴發熱、白細胞增高，氣道分泌物呈膿性這3條標準以及肺部浸潤影像。近期，John Muscedere等研究者將VAP的臨床診斷標準區分為松散標準和嚴格標準，松散標準指上述3條標準中滿足兩條加肺部的浸潤影；嚴格標準為3條都符合，且有肺部的浸潤影。此外，他還對肺部浸潤影做了彌漫性肺部浸潤影和局限性肺部浸潤影的區分。結果顯示，彌漫性肺部浸潤+松散診斷標準的敏感性為62%，特異性為39%；局限性肺部浸潤+松散診斷標準的特異性可以達到92%，敏感性卻下降至10%；嚴格診斷標準+彌漫性或局限性浸潤影的特異性分別為91%和100%，但敏感性都極低〔4〕。敏感性低可能漏診，而特異性低則容易誤診，可見VAP的臨床診斷仍存在一定的局限性。

1.4 其他 除上述3種診斷方法外，目前大量的研究集中在體內炎癥相關因子、蛋白及受體上。如有研究表明人可溶性髓系細胞觸發受體1（sTREM-1）對VAP的診斷有很好的相關性〔5〕；C-反應蛋白（CRP）和血清降鈣素原（PCT）對VAP相關的感染性休克發生率和生存率有很好的預測作用〔6〕。此外，白介素1β和白介素8在VAP的診斷中亦顯示出十分重要的意義〔7〕。但炎癥因子大多缺乏診斷特異性，必須與患者插管時間、是否合并其他部位感染或非感染性炎癥疾病等密切結合，綜合考慮。

可見，目前VAP的診斷并沒有一個特別有效的金標準，任何單一技術的診斷都有其局限性，需要臨床醫生結合患者的基本資料、基礎疾病、癥狀指征及各種檢查結果綜合分析。

2 高危因素及預防措施

2.1 危險因素 VAP的相關危險因素大致可分為3類，即患者的易感因素、環境因素和治療因素。

易感因素包括高齡、原發病或其他基礎疾病、營養不良、意識障礙及免疫力低下等；環境因素包括人員流動大、空間狹小、空氣流動差等造成的交叉感染；治療因素包括侵入性檢查及操作、機械通氣時間過長，抗生素、制酸劑、激素、免疫抑制劑的不當使用及過度鎮靜等。

2.2 預防措施 不同重癥監護病房內VAP的發生率從5%～67%不等〔8〕，與病房的預防措施密切相關。VAP最主要的感染途徑為口咽部或胃內定植菌吸入到無菌的肺，接觸感染也是非常重要的一種感染途徑。有效的預防措施可大大減少VAP的發生。

2.2.1 減少口咽部病原菌的定植 口腔護理可減少口咽部病原菌的定植，防止其向下移行而發生VAP，大量研究表明合理的口腔護理可有效地減少VAP的發生。Hutchins K等〔9〕采用0.12%洗必泰及吸力牙刷刷牙+雙氧水處理過的棉簽清潔口腔，每4 h一次的口腔護理方案后VAP的發生率下降了89.7%；而Sona CS等〔10〕采用以下方案：0.7%單氟磷酸鈉牙膏刷牙，自來水沖洗后應用0.12%洗必泰漱口，每12 h一次，結果顯示機械通氣患者VAP發生率僅下降46%，據此推測VAP的發生可能與口腔護理的頻率密切相關。此外，及時引流聲門下分泌物亦能減少病原菌的定植，最近的一項對13個臨床隨機對照試驗的Meta分析顯示聲門下分泌物的引流是預防VAP發生的有效措施〔11〕。

2.2.2 防止胃腸道病原菌吸入 返流和誤吸是胃腸道病原菌進入呼吸道導致VAP發生的主要原因，如無禁忌證，機械通氣時應保持上半身抬高30°～45°半臥位，避免胃過度擴張，提倡早期胃造瘺、應用空腸營養。持續側方旋轉治療（CLRT）是另外一種預防VAP的體位療法，這種療法需要配備能沿長軸持續側方旋轉的病床。CLRT能減少肺水腫，改善肺通氣/血流比值，一個涉及7個隨機對照臨床試驗的系統評價顯示，CLRT能顯著降低VAP發生率，但不能減少患者病死率，對機械通氣時間也無明顯影響〔12〕。此外，氣管套囊充氣不足亦是胃腸道病原菌吸入的一個重要因素，不少研究提示持續的套囊壓力監測及維持可以在VAP的預防中起到重要作用〔13〕。

2.2.3 維持氣道通暢 機械通氣的患者應強化氣道濕化和痰液引流，防止氣道分泌物儲留和痰痂形成。大量的研究一致認為保持呼吸道黏膜的溫濕化有利于痰液的稀釋排除，但在何謂適當的濕度水平及加濕設備的選擇上仍有爭議。有人主張使用加熱加濕器維持44 mg水蒸氣/L氣體的絕對濕度水平，而大多數學者主張使用的熱量和水分交換器維持濕度在26～32 mg水蒸氣/L氣體水平，然而，目前尚無證據顯示選擇不同加濕系統對VAP發生率存在明顯影響〔14〕。

2.2.4 操作及耗材的選用 嚴格的無菌操作可減少因操作帶入的污染，動作規范、輕柔減輕咽喉部損傷也有利于減少VAP的發生。此外，插管選用對VAP的發生率也有影響，有研究報道使用超薄的圓錐型套膜且涂有抗菌藥物的插管可明顯減少VAP的發生，使用專業設備及時移除氣管導管內細菌生物膜亦有利于VAP的預防和治療〔15〕。

2.2.5 盡量縮短機械通氣的時間 及時評估拔管條件，盡早脫機拔管改為無創通氣既可降低VAP的發生率，亦能減少耐藥菌株的產生，改善預后。瑞典一項歷時9年的研究最近統計分析了機械通氣的不同時程與下呼吸道病原菌的關系，結果顯示機械通氣時間越長，耐藥菌產生的概率越大〔16〕。此外，鎮靜過度會導致呼吸機使用時間延長、增加VAP的發生率，因此，目前主張每日喚醒，避免過度鎮靜，以縮短機械通氣時間。

2.2.6 避免交叉感染 交叉感染是ICU患者VAP高發的一個重要因素，許多患者之間的交叉感染常通過醫護人員的手和病室空氣得以實現，有效的空氣消毒、檢查和操作前后洗手、限制人員流動、共用器械嚴格消毒滅菌、患者及病原體攜帶者的有效隔離等規范的病室管理措施有助于控制交叉感染。

3 治療

抗感染為VAP治療的關鍵，早期有效的使用抗菌藥物能顯著降低VAP患者病死率，縮短患者住院時間。此外，營養支持及并發癥的防治對患者的預后也相當重要。

3.1 抗菌藥物的合理應用 大量臨床研究顯示，對于高度懷疑VAP的患者，應盡早選用抗菌藥物治療，早期正確的抗菌藥物治療對VAP患者的預后至關重要，反之，早期不合理的抗菌藥物應用明顯增加VAP患者的病死率〔17〕。早期的抗菌藥物治療一般為經驗性用藥，根據流行病學資料，VAP感染常見病原菌有不動桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏桿菌、大腸桿菌、嗜麥芽假單胞菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌等。選用抗菌藥物時應綜合考慮患者的基礎疾病、嚴重程度、既往用藥及該地區的病原流行及耐藥情況等因素。對于嚴重患者目前一般推薦階梯療法，即第一階段選用強效廣譜抗菌藥物經驗性治療，第二階段在獲得患者病原菌及藥敏結果后降級使用相對窄譜的抗菌藥物〔18〕。必要時可采用聯合用藥方案，Heyland D K等的隨機對照研究顯示對于普通細菌感染的VAP危重病人，單一治療和聯合用藥療效無明顯差異，而對于高度可疑難治性革蘭氏陰性菌感染的患者，聯合治療顯示出更好的微生物學和臨床療效〔19〕。抗生素的使用療程應視感染病原菌種類而異，有研究對比了成年VAP患者8 d和15 d抗菌藥物使用療程，結果顯示對于非難治性病原菌感染，8 d療程的VAP患者無論病死率還是復發率較15 d療程者均無明顯升高，兩組的機械通氣時間和ICU停留時間亦無差異；但對于銅綠假單胞菌（非發酵革蘭陰性桿菌），8 d療程組的肺部感染復發率較15 d組升高，值得注意的是，在復發的病例中，多重耐藥菌感染的發生率15 d組明顯更高〔20〕。因此，大多數VAP感染患者抗菌藥物使用療程在一周左右為宜，對于多重耐藥菌感染、有免疫缺陷或高復發風險的患者宜在2周左右。目前在是否應霧化吸入抗菌藥物治療的問題上存在較大爭議。Palmer L等2008年的研究表明霧化吸入抗菌藥物可明顯減輕VAP患者呼吸道感染癥狀〔21〕，不久即有學者指出由于霧化設備和技術的局限性和局部給藥的缺陷不宜推薦霧化吸入抗菌藥物〔22〕，而最近的研究大多顯示盡管霧化吸入可能加重病情或提高多藥耐藥菌的發生風險，但對多重耐藥的革蘭氏陰性菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌感染有較好療效，可提高患者的生存率〔23〕。

3.2 合理的輔助治療

3.2.1 預防消化性潰瘍 機械通氣病人易發生消化道出血和應激性潰瘍，通常需要預防應激性潰瘍。常用藥物有抗酸劑、H2受體拮抗劑和硫糖鋁。正常胃腔內pH值保持在1～2，當胃腔內pH值升高時，胃內細菌過度生長。過度使用胃酸抑制劑可明顯提高胃液的pH值，提高胃內細菌上行性感染導致VAP的風險。有研究比較了應用泮托拉唑和雷尼替丁預防應激性潰瘍的醫院獲得性肺炎的發生風險，結果顯示泮托拉唑較雷尼替丁具有更高的獲得性肺炎的風險〔24〕。此外，許多研究及Meta分析提示與抗酸劑相比，硫糖鋁可顯著降低早發性VAP的發生率，可能與其能形成一層不溶性荷電膠體膜覆蓋于黏膜表面，阻止細菌黏附生長、促進受損黏膜修復有關。

3.2.2 增強機體免疫力 營養支持是增強機體免疫力的重要措施，亦是危重病患者常規治療的一部分。患者應盡早給予腸內營養，若早期胃腸道不能耐受較大容積營養液時應輔以腸外營養。最近的一項研究〔25〕顯示，早期腸內營養能明顯縮短老年機械通氣患者機械通氣時間和住院時間，降低呼吸機相關性肺炎的發生率和病死率。此外，合理使用免疫調節疫調節劑也可能有助于VAP患者的恢復。

4 小結

綜上，VAP的診斷治療仍是臨床上一個十分棘手的難題，目前尚無直接可靠的診斷金標準，需結合臨床癥狀、體征、影像學資料、病原培養及生化指標等綜合分析，包括減少口咽部病原菌定植、保持呼吸道通暢、防止交叉感染等有效的預防措施及合理的臨床護理可顯著降低VAP的發生。一旦可疑為VAP，應盡早使用強效抗菌藥物，并及時根據細菌培養及藥敏結果調整治療方案，早期合理應用抗菌藥物對降低VAP的病死率、改善預后至關重要，若可疑為難治性革蘭氏陰性菌感染，應適當延長抗菌藥物治療療程，嚴重時可采用霧化吸入給藥。選用合適的抗酸藥物預防消化性潰瘍、營養支持、調節機體免疫力等輔助治療也應予以重視。

〔1〕Craven D E，Hjalmarson K I.Ventilator-Associated Tra cheobronchitis and pneumonia：Thinking Outside the Box〔J〕.Clinical Infectious Diseases，2010，51（9）：59-66.〔2〕Nideman M S，Craven D E，Bonten M J，et al.American Thoracic Society，Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospitalacquireted，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2005，171：388-416.

〔3〕Estella A，Alvarez-lerma F.Should the diagnosis of ventilator-associated pneumonia be improved〔J〕.Med Intensiva，2011，35（9）：578-582.

〔4〕John M.Considerations in the design of clinical trials of antibacterial agents for ventilator-associated pneumonia〔J〕.Clinical Investigation，2011，1（8）：1083-1093.

〔5〕Huh J W，Lim C M，Koh Y，et al.Diagnostic utility of the souluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with bilateral lung infiltrates〔J〕.Crit Care，2008，12：6.

〔6〕Hillas G，Vassilakopoulos T，Plantza P，et al.C-reactive protein and procalcitonin as predictors of survival and septic shock in ventilator-associated pneumonia〔J〕.European Respiratory Journal，2010，35（4）：805-811.

〔7〕Andrew C M，Kallirroi K，Thomas S Wilkinsonl，et al.Diagnostic importance of pulmonary interleukin-1βandinterleukin-8inventilator-associatedpneumonia〔J〕.Thorax，2010，65：201-207.

〔8〕梁宏開，李斌，李建偉，等.定期氣道分泌物培養指導VAP 抗生素治療的評價〔J〕.中國臨床研究，2011，24（5）：377-379.

〔9〕Hutchins K，Karras G，Erwin J，et al.Ventilator-associated pneumonia and oral care：A successful quality improvement project〔J〕.American Journal of Infection Control，2009，37（7）：590-597.

〔10〕Sona C S，Zack J E，Schallom M E，et al.The Impact of a Simple，Low-cost Oral Care Protocol on Ventilator-associated Pneumonia Rates in a Surgical Intensive Care Unit〔J〕.J Intensive Care Med，2009，24（1）：54-62.

〔11〕Muscedere J，Rewa O，Mckechnie K，et al.Subglottic secretion drainage for the prevention of ventilator-associated pneumonia：A systematic review and meta-analysis〔J〕.CriticalCareMedicine，2011，39（8）：1985-1991.

〔12〕許旭春，章仲恒.持續側方旋轉治療預防呼吸機相關性肺炎的薈萃分析〔J〕.中國呼吸與危重監護雜志，2010，9（6）：570-574.

〔13〕Nseir S，Zerimech F，Fournier C，et al.Continuous Control of Tracheal Cuff Pressure and Microaspiration of Gastric Contents in Critically Ill Patients〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2011，184（9）：1041-1047.

〔14〕Leonardo L.Humidification on the Incidence of Ventila-tor-Associated Pneumonia：Evidence and Guidelines on thePreventionofVAPfortheUseofHMEorHH〔J〕.Humidification in the Intensive Care Unit，2012，6：193-198.

〔15〕Leonardo L，Stijn B,Jordi R.New Issues and Controversies in the Prevention of Ventilator-associated Pneumonia〔J〕.American Journal of respiratory and critical care medicine，2010，182（7）：870-876.

〔16〕Hyllienmark P，Martling C，Struwe J，et al.Pathogens in the lower respiratory tract of intensive care unit patients：Impact of duration of hospital care and mechanical ventilation〔J〕.Scandinavian Journal of Infectious Diseases，2012，44（6）：444-452.

〔17〕Kuti E，Patel A，Coleman C.Impact of inappropriate antibiotic therapy on mortality in patients with ventilator-associated pneumonia and blood stream infection：A metaanalysis〔J〕.Journal of Critical Care，2008，23（1）：91-100.

〔18〕Eachempati S，Hydo L，Shou J，et al.Does De-Escalation of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia Affect the Likelihood of Recurrent Pneumonia or Mortality in Critically Ill Surgical Patients?〔J〕.Journal of Trauma-Injury Infection&Critical Care，2009，66（5）：1343-1348.

〔19〕Heyland D，Dodek P，Muscedere J，et al.Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia〔J〕.Critical Care Medicine，2008，36（3）：737-744.

〔20〕Chastre J，Wolff M，Fagon J，et al.Comparison of 8 vs 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults〔J〕.JAMA，2003，290（19）：2588-2598.

〔21〕Palmer L，Smaldone G，Chen J，et al.Aerosolized antibiotics and ventilator-associated tracheobronchitis in the intensive care unit〔J〕.Critical Care Medicine，2008，36（7）：2008-2013.

〔22〕Luyt C，Combes A，Nieszkowska A，et al.Aerosolized antibiotics to treat ventilator-associated pneumonia〔J〕.Current Opinion in Infectious Diseases，2009，22（2）：154-158.

〔23〕Arnold H M，Sawyer A M，Kollef M H.Use of Adjunctive Aerosolized Antimicrobial Therapy in the Treatment of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii Ventilator-Associated Pneumonia〔J〕.Respiratory Care，2012，57（8）：1226-1233.

〔24〕Miano T，Reichert M，Houle T，et al.Nosocomial pneumonia risk and stress ulcer prophylaxis〔J〕.Chest，2009，136（2）：440-447.

〔25〕陳蘭平，鄧義軍.早期腸內營養對機械通氣老年患者的臨床作用〔J〕.齊齊哈爾醫學院學報，2012，33（20）：2754-2756.