乙型肝炎肝衰竭的臨床特征及治療分析*

劉 平 龔作炯 孟忠吉△

1.十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)感染科 (湖北 十堰，442000) 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一個全球性公共衛(wèi)生問題，每年約有100 萬人因乙型肝炎、肝硬化、肝癌死亡［1］。我國有9 600 萬HBV 慢性感染者，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約2 000萬［2］。HBV 的慢性感染是引起肝硬化和肝細胞癌的最重要原因［3］。HBV 的長期感染可導(dǎo)致肝臟疾病的加重，也可發(fā)展為肝衰竭。肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高［4］。在我國，HBV 感染居肝衰竭病因之首［5］。由于高死亡率和高發(fā)病率，大部分指南推薦建議乙型肝炎肝衰竭患者口服核苷(酸)類似物抗病毒治療［6］。目前已經(jīng)用于臨床的核苷(酸)類似物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋。除了阿德福韋酯，以上其他藥物常單藥用于肝衰竭的抗病毒治療。對CHB 患者，核苷(酸)類似物能有效地抑制HBV 復(fù)制從而緩解病情。對于乙型肝炎肝衰竭患者，是否能通過抑制HBV 復(fù)制來減緩肝衰竭進展從而改善近期預(yù)后是本研究的關(guān)注點。筆者回顧性分析了100 例乙型肝炎肝衰竭患者的臨床特征，并比較不同治療及相關(guān)生化指標(biāo)對于患者臨床轉(zhuǎn)歸和近期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集十堰市太和醫(yī)院感染科從2012年2 月至2014年7 月乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭病例。所有肝衰竭患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組發(fā)布的肝衰竭診治指南(2012年版)［4］。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18 至65 周歲;②表面抗原持續(xù)存在至少6 個月;③HBV DNA ＞1000copies/ml;④黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10 倍或每天上升≥17.1μmol/L，并排除其他原因;⑤出血傾向明顯，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染;②合并HIV 病毒感染;③合并CMV、EBV、TTV、微小病毒B19 等相關(guān)嗜肝病毒感染;④合并酒精性肝病;⑤合并藥物性肝損傷;⑥合并遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝;⑦合并妊娠。

1.2 數(shù)據(jù)收集 所有患者均收集基線資料包括性別、年齡、發(fā)病誘因、影像學(xué)檢查、乙型肝炎標(biāo)志物及生化資料等。收集所有患者在第0 周、2 周、4 周時生化資料(ALT、AST、GGT、TBil、DBil、Alb、Cr、Na+、PLT、AFP、PT、HBV DNA)，并觀察核苷(酸)類似物副反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過SPSS 17.0 處理，采用單因素方差分析、獨立樣本t 檢驗和卡方檢驗，設(shè)定P ＜0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乙型肝炎肝衰竭患者臨床特征 100 例乙型肝炎肝衰竭患者，主要為ACLF(86 例，占86%)，其次為CLF(14 例，14%)，未見ALF(急性肝衰竭)和SALF(亞急性肝衰竭)。HBV-ACLF 和HBV-CLF 在性別比例、TBil、Alb、PT、HBV DNA、HBeAg 陽性率等方面比較，差異無顯著性意義，但HBV-CLF 發(fā)病年齡高(P ＜0.05)，PLT 水平低(P ＜0.05);而HBV-ACLF 在診斷時具有更高的ALT 和AST 水平。HBV-CLF 患者腹水、消化道出血及肝性腦病的發(fā)生率明顯高于ACLF(見表1)。

表1 HBV-ACLF 和HBV-CLF 患者臨床資料比較 ［±s，n(%)］

表1 HBV-ACLF 和HBV-CLF 患者臨床資料比較 ［±s，n(%)］

所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化綜合治療，包括:①臥床休息，低蛋白飲食，護肝、降酶、退黃疸，維持水電解質(zhì)平衡，血漿、白蛋白、能量及維生素支持治療，腸道微生態(tài)制劑;②促進肝細胞再生(促肝細胞生長素120ug/d～180ug/d，前列腺素15ug/d～20ug/d);③抗病毒治療:22 例患者接受拉米夫定治療(100mg/d);28 例患者接受恩替卡韋治療(0.5mg/d);26 例患者接受替比夫定治療(600mg/d);其余24 例患者均未接受核苷(酸)類抗病毒藥物;④血漿置換治療:62 例患者接受血漿置換治療;⑤預(yù)防和治療相關(guān)并發(fā)癥等。所有患者均未接受干細胞或肝移植治療。

2.2 生化指標(biāo)(AFP、Na+、PT、TBil)對患者預(yù)后的評估作用 將患者部分生化資料(包括AFP、Na+、PT、TBil)分層比較其4 周死亡率。根據(jù)AFP 水平高低分為3 組，AFP 水平在20～200ng/ml 時死亡率最高，AFP水平越高死亡率越低，但3 組間4 周死亡率差異無顯著性意義(見圖1A)。隨著TBil 水平的上升，4 周死亡率也逐漸升高，兩兩相比差異無顯著性意義(見圖1B)。血清Na+水平越低，4 周死亡率越高。7 例血清Na+低于130μmol/L 患者，4 周時全部死亡。同血清Na+正常患者相比，死亡率差異無顯著性意義(P=0.017)(見圖1C)。將凝血酶原時間按19s 和25s 為界限分為3 組，3 組患者4 周死亡率差異均無顯著性意義，在趨勢上隨著PT 的延長，死亡率也逐漸上升(見圖1D)。

圖1 AFP、TBil、Na +、PT 對患者死亡率的影響

2.3 并發(fā)癥(HE、Asitice、SBP、Bleeding)對患者預(yù)后的評估作用 分別將發(fā)生了HE、Asitice、SBP、Bleeding和未發(fā)生并發(fā)癥的患者作4 周死亡率比較。結(jié)果發(fā)生肝性腦病的患者死亡率明顯高于未發(fā)生肝性腦病的患者(P=0.003)。有無腹水對患者的4 周死亡率無明顯影響(P=0.288)。7 例發(fā)生了消化道或其他部位出血的患者全部死亡，死亡率明顯高于未發(fā)生出血的患者(P=0.008)。自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生也明顯影響患者的預(yù)后，發(fā)生SBP 的患者死亡率明顯高于無SBP 者(P=0.010)。發(fā)生了兩個或兩個以上并發(fā)癥的患者有43 例，死亡29 例，死亡率明顯高于未發(fā)生并發(fā)癥或單一并發(fā)癥患者(P=0.004，見表2)。

表2 并發(fā)癥對患者死亡率的影響比較(n)

2.4 核苷(酸)類似物治療對肝衰竭病情轉(zhuǎn)歸和近期預(yù)后的影響 4 組患者基線資料比較差異無顯著性意義(見表3)。比較患者入院兩周和4 周時的部分資料(包括ALT、AST、TBil、PT)發(fā)現(xiàn)4 組患者組間差異均無顯著性意義(見表4 和表5)。在4 周時，接受拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定治療的患者HBV DNA 均顯著下降(P ＜0.05)，但是3 組間比較，差異無顯著性意義;未接受核苷(酸)類似物治療患者HBV DNA 水平無明顯變化(P ＞0.05)。各組患者4 周生存率比較，差異無顯著性意義。接受拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定治療患者均未出現(xiàn)與核苷(酸)類藥物相關(guān)的不良事件。

表3 不同核苷(酸)類似物治療組患者基線資料比較 ［±s，n(%)］

表3 不同核苷(酸)類似物治療組患者基線資料比較 ［±s，n(%)］

表4 不同核苷(酸)類似物治療組患者兩周時生化指標(biāo)比較 (±s)

表4 不同核苷(酸)類似物治療組患者兩周時生化指標(biāo)比較 (±s)

表5 不同核苷酸類似物治療組患者4 周時生化指標(biāo)比較 (±s)

表5 不同核苷酸類似物治療組患者4 周時生化指標(biāo)比較 (±s)

表6 血漿置換對患者生化指標(biāo)影響比較 (±s)

表6 血漿置換對患者生化指標(biāo)影響比較 (±s)

2.5 血漿置換治療對肝衰竭病情轉(zhuǎn)歸和近期預(yù)后的影響 比較接受血漿置換和未接受血漿置換患者的部分生化指標(biāo)0 周和4 周時的差值及4 周時的死亡率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿置換對患者ALT、AST、PT 及近期死亡率無明顯影響，P ＞0.05。血漿置換治療可明顯促進總膽紅素的下降，P=0.021，見表6。

3 討論

本研究對我科近3年的乙型肝炎肝衰竭患者臨床資料分析結(jié)果顯示，HBV-ACLF 和HBV-CLF 為乙型肝炎肝衰竭的主要臨床亞型，分別占86%和14%，這提示HBV 慢性感染是HBV 相關(guān)肝衰竭的主要原因，與劉曉燕報道的結(jié)果類似［5］。表明HBV-CLF 患者年齡、ALT 水平均高于HBV-ACLF 患者。CLF 患者PLT 水平低于ACLF 患者，但Asitice、Bleeding、HE 發(fā)生率明顯高于ACLF 患者。可能的原因是HBV-CLF 發(fā)生在乙型肝炎肝硬化基礎(chǔ)之上的，患者進展到肝硬化時年齡偏大，而且多伴有脾功能亢進而血小板減少，同時由于肝硬化患者的門靜脈高壓、免疫力低下等因素，更易于出現(xiàn)Asitice、HE、Bleeding 等并發(fā)癥［7］。而并發(fā)癥的出現(xiàn)一方面是病情危重的指征，同時也是預(yù)后不良的指標(biāo)［8］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清Na+水平越低，死亡率越高。在并發(fā)癥中，HE、SBP、Bleeding 是肝衰竭預(yù)后的獨立危險因素。發(fā)生兩個或兩個以上并發(fā)癥的患者，死亡率明顯升高。

綜合支持治療，積極防治并發(fā)癥是目前肝衰竭的治療原則［9］。本研究中所有患者均接受綜合治療，總的病死率為51%，與Ma 報道的結(jié)果相近［10］。拉米夫定、替比夫定以及恩替卡韋均能快速有效地抑制HBV DNA復(fù)制，且使用過程比較安全。乙型肝炎肝衰竭患者使用核苷(酸)類似物抗病毒治療短期內(nèi)對轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、凝血功能、白蛋白等無明顯改善，但HBV DNA水平的下降或許對遠期預(yù)后有一定的幫助［11，12］。乙型肝炎肝衰竭的確切發(fā)病機制目前仍不清楚。HBV 在循環(huán)過程中并不引起肝細胞病變，引起肝細胞損害的主要是包括CD4+和CD8+T 細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［13］。在肝衰竭的早期盡早行抗病毒治療，抑制HBV 的復(fù)制可以抑制細胞免疫應(yīng)答，從而有效減緩肝衰竭的進展［12］。盡管本研究中核苷(酸)類似物對肝衰竭患者生化指標(biāo)及生存率無明顯影響，但是筆者認為乙型肝炎肝衰竭抗病毒治療的療效與治療時機有關(guān)，越早療效越好，與文獻報到觀點一致［14，15］。大部分患者可能需要長期服藥，仍需考慮耐藥的情況發(fā)生，故而應(yīng)根據(jù)患者條件首選耐藥率低的藥物。人工肝血漿置換是治療重型肝炎的重要手段之一。人工肝血漿置換能有效清除體內(nèi)毒性物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，利于肝細胞再生，對于早期肝衰竭患者血漿置換的療效優(yōu)于中晚期患者［16］。本研究中肝衰竭患者在4 周內(nèi)接受血漿置換的次數(shù)最多6 次，最少1 次。血漿置換前后患者生化指標(biāo)可能明顯改善，但血漿置換不是針對病因治療，有些生化指標(biāo)如膽紅素仍有可能反彈。本研究比較患者0 周和4 周的資料發(fā)現(xiàn)，血漿置換可以明顯降低患者膽紅素水平，有助于病情的緩解。在死亡率方面，血漿置換并沒有明顯改善患者近期死亡率，但這可能與并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。當(dāng)然本研究也有一定的不足，如:樣本量偏小;沒有比較4 組患者的MELD 評分的變化。

總之，通過本次研究發(fā)現(xiàn)CLF 患者并發(fā)癥的發(fā)生明顯高于ACLF 患者，應(yīng)更加引起臨床重視。核苷(酸)類似物雖然可以抑制HBV 復(fù)制，但并不能改善乙型肝炎肝衰竭患者短期生存率。對于乙型肝炎肝衰竭患者使用核苷(酸)類似物治療是非常安全的。乙型肝炎肝衰竭發(fā)病機制復(fù)雜，需要長期綜合性治療。

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