干擾素治療白細胞減少慢性丙型肝炎患者療效觀察*

高曉紅 東 冰 丁 鋒 屈軍校 任迎全 王 臺 趙培東

延安大學附屬醫院感染科 (陜西 延安，716000)

我院2008年1 月至2014年1 月對WBC 低于3.0×109/L 且反復轉氨酶升高的CHC 患者，應用Peg-IFNα -2b 治療取得一定效果，現分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 105 例CHC 患者來自2008年1 月至2014年1 月住院或門診病例。診斷符合2004年《丙型肝炎防治指南》［1］，納入標準:①抗-HCV 陽性;②HCV RNA 檢測＞1000IU/ml;③ALT、AST 持續或反復升高，排除其他可引起轉氨酶升高的因素;④應用多種保肝降酶藥物，轉氨酶難以控制;⑤B 超提示肝光點增粗，增強，和(或)脾大;⑥病程6 個月至10年;⑦實驗室檢查WBC ＜3.0 ×109/L。105 例患者中男84 例，女21例;年齡21～65 歲，平均38.9 歲;體重50～80 kg。在患者知情同意，并簽署知情同意書后，隨機分為A、B、C 3 組。A 組23 例，其中男19 例，女4 例;年齡23～62歲，平均38.5 歲;體重50～80 kg。B 組52 例，其中男42 例，女10 例;年齡21～63 歲，平均39.5 歲;體重50～80 kg。C 組30 例，其中男23 例，女7 例;年齡32～65 歲，平均38.9 歲，體重50～80 kg。在性別、年齡、體重、臨床表現、實驗室檢查等方面經統計學處理3 組間差異無顯著性意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 3 組患者均使用保肝降酶藥物，A、B組在使用保肝降酶藥物基礎上，A 組加用Peg-IFN α-2b(Merksharp ＆ Dohme limited)50μg/次，1 次/周;B組加用IFN α(北京三元基因工程有限公司)1MU/次，1 次/隔日，均皮下注射。利巴韋林(四川美大康藥業股份有限公司)300mg/次，兩組患者均口服，3 次/d，4周后檢測血常規，根據患者情況(中性粒細胞絕對計數≥0.75 ×109/L)，漸將IFN 劑量加大，密切監測血常規及不良反應，必要時采用維生素B4 及鯊肝醇片，或使用粒細胞集落刺激因子皮下注射。最后Peg-IFN α-2b達到80μg/次，1 次/周;IFN α 達到3MU/次，1 次/隔日。C 組患者僅使用保肝降酶藥物。療程1年。

1.3 檢測項目及試劑儀器 分別觀察3 組患者治療前及治療結束時轉氨酶、肝纖維化指標、B 超、HCV RNA ＜1000IU/ml 及WBC ＞3.0 ×109/L 例數。應用實時熒光定量PCR 方法檢測HCV RNA 載量(達安基因股份定量檢測試劑檢測，儀器為美國PE-5700);應用全自動生化分析儀DADE BEHRING Dimension Rxl Max 檢測肝功能(試劑為Dade Behring，Inc 產品);采用放射免疫分析法檢測肝纖維化指標(北京北方生物技術研究所試劑盒，儀器為國營二六二廠生產XH-6020r 免疫計數器);應用電阻抗法激光散射原理檢測血常規(儀器試劑為希森美康2100)。B 超為GE 公司LogiQ 9。

2 結果

2.1 3 組患者治療前后肝功能及肝纖維化指標檢測情況 見表1。

表1 3 組患者治療前和治療1年時血清肝功能肝纖維化指標比較(±s)

表1 3 組患者治療前和治療1年時血清肝功能肝纖維化指標比較(±s)

與C 組同時段比較，* P ＜0.05;與B 組同時段比較，#P ＜0.05

2.2 3 組患者治療前后B 超結果 見表2。

表2 3 組患者治療前后B 超各項指標比較 ［n(%)］

2.3 3 組患者治療前后HCV RNA ＜1000IU/ml 及WBC ＞3.0 ×109/L 比率 見表3。

表3 三組患者治療前后HCV RNA、WBC 指標比較［n(%)］

2.4 不良反應 A、B 兩組患者均出現發熱，血細胞減少、感冒樣綜合征、頭痛、消瘦，脫發等不良反應;A 組2例出現甲狀腺功能輕度異常，B 組1 例。對癥處理后均未發生其他嚴重不良反應。

3 討論

多數CHC 患者病情隱匿進展，經過10～20年約20%患者發展成肝硬化，20年后約1%～5%患者發展成肝細胞性肝癌。丙型肝炎的慢性化與持續性病毒血癥有密切的關系。及時應用有效的抗病毒藥物清除病毒，對于阻斷病情的進展具有重要意義。

IFN 是一組具有多種功能的活性蛋白質(主要是糖蛋白)，是一種由單核細胞和淋巴細胞產生的細胞因子。它們在同種細胞上具有廣譜抗病毒、影響細胞生長、分化以及調節免疫功能等多種生物活性。IFN 是一種非常重要的免疫調節劑，它可以明顯增強免疫細胞的活性，促進免疫細胞對病毒的清除作用，還可以保護未感染的細胞免受病毒感染。1991年，美國FDA 批準IFN α 用于治療丙型肝炎。從遠期療效看，多項長達10年的隨訪研究證實，IFN 治療慢性病毒性肝炎可以顯著降低肝硬化和肝癌的發生率。

在體內與體外研究表明，Peg-IFNα-2b 的生物活性來自于其組成成分重組人IFNα-2b。IFN 在細胞表面通過與特異性細胞膜受體結合而發揮其細胞活性。IFN 一旦與細胞膜受體結合后，可啟動一系列復雜的細胞內過程，包括某些酶的誘導。據認為這一過程至少是IFN 細胞應答的部分原因，包括在感染了病毒的細胞內抑制病毒復制、抑制細胞增殖以及增強巨噬細胞吞噬活動、增加淋巴細胞對靶細胞的特異性細胞毒性等一系列免疫調控活動。所有這些過程均產生了IFN 的治療效應。

HCV 屬于黃病毒科，單股正鏈RNA 病毒，其感染的最大特點是極易演變為慢性，目前應用IFN 是治療丙型肝炎最重要的方法［2-4］。

本研究所選CHC 患者均為WBC ＜3.0 ×109/L，從WBC 減低的原因分析，本身病毒感染即可導致WBC減低，而IFN 的作用就在于抗病毒作用。應用IFN 導致WBC 和血小板減少的原因還不明，專家分析可能與使用干擾素后血液成分在主要臟器和外周血中分布不一有關。有一個現象也許可以證明這一假設。因為其他原因的WBC 和血小板減少癥者，其發生細菌感染的概率比常人要大，而使用IFN 導致的血小板和WBC 減少者，治療期間很少發生細菌性感染，說明這些患者體內WBC 總數可能沒有減少。故此類患者在排除血液系統其他疾病的情況下，密切監測血常規，從初始低劑量IFN 皮下注射，患者可以耐受其不良反應。根據患者情況，漸將劑量加大。必要時輔助升白細胞藥物，部分患者WBC 反而隨著IFN 的應用，逐步提高，最后IFN 也達到標準用量，患者出現良好的生化學應答及病毒學應答，肝組織學得到明顯改善，病情穩定。抗病毒效果好可能與所選患者肝臟炎癥及纖維化級別高有關。

本研究中Peg-IFNα-2b 在HCV RNA 轉陰率及快速病毒學應答方面以及肝臟炎癥及肝組織學改善方面優于普通干擾素，與本人既往研究結果［5］有差異，分析可能與樣本量有關系。多數學者的觀點［6-8］，快速病毒學應答者，持續應答率高，在本研究中，還有待進一步隨訪觀察。治療1年時WBC 達到正常值的患者均出現HCV RNA 轉陰，炎癥活動及纖維化得到改善，而HCV RNA 未轉陰者，治療1年時WBC 仍然少于3.0X109/L，分析與干擾素用量有關。即使治療后HCV RNA 未轉陰的患者，也可見轉氨酶及肝纖維化指標明顯下降，說明抗病毒治療對肝臟炎癥活動及纖維化有所改善。對于白細胞減少CHC 患者，干擾素聯合利巴韋林治療還是單用干擾素治療，對患者炎癥指數，肝臟組織學改善以及預后的影響還有待進一步研究。

［1］中華醫學會肝病學分會中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2004，12:194 -198.

［2］Di Ciommo V，Russo P，Rava L，et al.Interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis C in children :a meta-analysis［J］.J Viral Hepat，2003，10(3):210 -214.

［3］Fabrizi F，Dulai G，Dixit V，et al.Meta-analysis:interferon for the treatment of chronic hepatitis C in dialysis patients［J］.Aliment Pharmacol Ther，2003，18(12):1071 -1081.

［4］Kjaergard LL，Krogsgaard K，Gluud C.Interferon alfa with or without ribavirin for chronic hepatitis C:systematic review of randomised trials［J］.BMJ，2001，323(11):1151 -1155.

［5］高曉紅，潘懷強，丁鋒，等.分層抗病毒治療慢性丙型肝炎白細胞減少30 例療效觀察［J］.陜西醫學雜志，2011，40(9):1174-1176.

［6］曹振環，柳雅立，鄭艷紅.不耐受標準治療方案慢性丙型肝炎患者的低劑量干擾素治療［J］.中華肝臟病雜志，2012，20(1):20 -24.

［7］Yu JW，Wang GQ，Sun LJ，et al.Predictive value of rapid virological response and earlyvirological response on sustained virological response in HCV patients treated with pegylated interferon α-2a and ribavirin［J］.Hepatology，2007，22:832 -836.

［8］李明慧，陳利軍，邱國華，等.快速病毒學應答對干擾素治療慢性丙型肝炎療效的預測分析［J］.中華肝臟病雜志，2009，17:497-500.