恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療代償期乙型肝炎肝硬化臨床研究

宋建華 汪明明

1.山東省鄒平縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科 (山東 濱州，256200) 2.濟南市傳染病醫(yī)院肝病科

HBV 的持續(xù)復(fù)制以及由此引發(fā)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)是導(dǎo)致肝細胞炎性壞死和肝纖維化進展的重要因素，因此，規(guī)范的抗病毒治療和有效的抗炎保肝治療，對延緩和逆轉(zhuǎn)肝纖維化進展具有重要意義［1］。為進一步探討和比較單純抗病毒治療與聯(lián)合保肝治療的效果，我們進行了恩替卡韋和六味五靈片治療代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 87 例患者為2011年1 月至2013年1 月在本院門診及住院患者，診斷均符合《病毒性肝炎防治方案》中活動性乙型肝炎肝硬化(代償期)診斷標準。所有患者治療前HBV DNA ＞104copies/ml，HBeAg 陽 性;ALT ≥2ULN，TBil ＜51.3 μmol/L，排除肝硬化失代償期、肝癌及合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精或脂肪性肝病、藥物性肝病等，近半年未用抗病毒藥物治療。隨機分為治療組47 例，對照組40 例。治療組中男28 例，女19 例，年齡28～61 歲，平均47.5 歲，病程2～30年，平均10.7年。對照組中男26 例，女14 例，年齡27～60歲，平均45.2 歲，病程2.5～35年，平均11.9年。兩組患者在年齡、性別、病程等方面比較差異無顯著性意義。

1.2 治療方法 對照組患者口服恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè))，0.5mg/次，1 次/d，其間不用其他抗纖維化及降酶藥物。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上，加用六味五靈片(山東世博金都藥業(yè))口服，1.5g/次，3 次/d。治療時間為52 周。并簽訂患者知情同意書。

1.3 觀察指標與方法 采用日立7600 全自動生化分析儀檢測肝功能;采用PCR 法檢測HBV DNA 定量(HBV DNA 最低檢測值為103copies/ml)，試劑盒由深圳凱杰公司提供;采用放射免疫法檢測肝纖維化指標［血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)］;采用彩色多普勒超聲儀檢測門脈內(nèi)徑、門脈最大流速及脾臟厚度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，當(dāng)P ＜0.05 時視為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標變化情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標變化的比較(±s)

表1 兩組患者治療前后肝功能指標變化的比較(±s)

與本組治療前比較，* P ＜0.05;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標檢測情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化比較(±s，ng/ml)

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化比較(±s，ng/ml)

與本組治療前比較，* P ＜0.05;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

2.3 兩組患者治療前后超聲影像學(xué)檢測情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后超聲影像學(xué)指標變化比較(±s)

表3 兩組患者治療前后超聲影像學(xué)指標變化比較(±s)

與本組治療前比較，* P ＜0.05;與對照組治療后比較，#P ＜0.05

2.4 兩組患者HBV DNA 和HBeAg 轉(zhuǎn)陰率比較 治療52 周后，治療組HBV DNA 不可測率為87.2%，明顯高于對照組(70.0%，P ＜0.05)，而兩組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率比較則差異無顯著性意義(P ＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后HBV DNA 和HBeAg 轉(zhuǎn)陰率比較 ［n(%)］

3 討論

眾所周知，HBV 復(fù)制介導(dǎo)的肝組織炎癥反應(yīng)是肝纖維化病情進展的關(guān)鍵因素，所以，最大限度地抑制HBV 復(fù)制是阻止肝纖維發(fā)展的重要措施。目前，國內(nèi)外對乙型肝炎肝硬化患者進行抗病毒治療已達成共識，最新的國內(nèi)外乙型肝炎防治指南均指出代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療具有重要意義，并指出恩替卡韋(ETV)是首選藥物［2］。而肝纖維化的中心環(huán)節(jié)是肝星狀細胞(HSC)的激活，激活后的HSC 促進細胞外基質(zhì)(ECM)的合成而導(dǎo)致纖維化。在初級階段，HSC 是由鄰近細胞通過旁分泌機制激活，活化的HSC 亦可合成分泌因子，自我進一步激活，這種分泌途徑一旦開放，即使沒有病因的進一步刺激，肝纖維化仍可持續(xù)進展［3］，因此，在積極抗病毒治療的同時抗肝纖維化治療，即減輕肝臟炎癥、抑制膠原纖維形成，促進膠原降解等治療亦有重要意義。

近年來，中藥在抗肝纖維化治療方面顯示出良好前景，臨床應(yīng)用取得一定的效果［3］。六味五靈片是由五味子、女貞子、連翹、莪術(shù)、苣荬菜、靈芝孢子粉六味中藥組方而成，具有滋腎養(yǎng)肝，活血解毒等功效，其中五味子酸斂益陰，現(xiàn)代研究表明其具有降酶護肝，保護和修復(fù)肝細胞，清除脂質(zhì)過氧化物和自由基的作用［4］，五味子乙素具有降低HSC 膠原基因表達合成作用［5］;女貞子具有滋陰補腎的作用［6］;苣荬菜具有清熱解毒的功效，有效成分含有齊墩果酸，有良好的抗炎、抗肝纖維化作用;莪術(shù)可以活血化瘀，改善肝臟微循環(huán)［7］，其有效成分莪術(shù)醇不僅對HSC 增值有非常顯著的抑制作用，而且還能顯著抑制HSC 自分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)［8］;靈芝孢子粉具有免疫調(diào)節(jié)的功效，能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素［9］。本研究中，治療組的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組(P ＜0.05)，可能與靈芝孢子粉能夠提高機體的抗病毒能力有關(guān)。此外，現(xiàn)代藥理研究還顯示靈子孢子粉可減少肝臟膠原沉積，顯著降低TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMP)-1 的表達，抑制HSC 活化［10］。以上均說明了六味五靈片能從多靶點、多環(huán)節(jié)對抗肝損傷的作用。李廣明等［11］通過對42 例乙型肝炎肝纖維化患者的臨床研究得出:六味五靈片能顯著降低血清單胺氧化酶(MAO)及TGF-β1水平，從而減少ECM 的合成，阻斷肝纖維化的發(fā)展。此外，安紀紅［12］也指出:六味五靈片能有效降低血清ALT、AST 活性及肝組織膠原含量，降低肝纖維化指標，促進沉積于肝內(nèi)的結(jié)締組織降解與重吸收，抑制肝纖維化進展。

六味五靈片可通過多種機制降低轉(zhuǎn)氨酶，調(diào)節(jié)機體免疫，抑制肝纖維化及協(xié)同抗病毒作用。本研究證實，恩替卡韋聯(lián)合六味五靈片治療后，患者多項肝纖維化指標及轉(zhuǎn)氨酶、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率等指標改善程度均明顯優(yōu)于單用恩替卡韋組，提示兩藥聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，有利于阻止或延緩肝硬化進程。

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