吸煙與骨骼肌肉系統疾病

張昕，王宸，芮云峰

(東南大學附屬中大醫院 骨科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

吸煙與骨骼肌肉系統疾病

張昕，王宸，芮云峰

(東南大學附屬中大醫院 骨科，江蘇 南京 210009)

吸煙對骨骼肌肉系統有著不利的影響，可導致骨量的減少和骨折的延遲愈合，然而其發病機制較為復雜。尼古丁作為煙草中的主要成分，對成骨細胞和破骨細胞有著毒性作用。吸煙可以引起背部疼痛，增加類風濕關節炎的發病率。作者對近年吸煙與骨骼肌肉系統疾病的研究進展作一綜述，為臨床醫生治療骨骼肌肉系統疾病的吸煙患者提供理論依據。

吸煙； 尼古丁； 關節炎； 骨骼肌； 肌腱； 綜述

吸煙是當今世界導致人類死亡的危險因素之一。根據目前的統計，全球大約有13億的吸煙人群，并且這一數字在持續地增長，每年大有500～600萬人死于吸煙。研究發現，由吸煙引起的死亡患者在發達國家的比例逐年下降，而在發展中國家，則呈現出相反的趨勢[1]。吸煙可以影響機體多個系統的功能，1%～5%的吸煙患者出現了心血管系統的病變，同時，有些患者罹患了吸煙相關惡性腫瘤，例如肺癌、胃癌、胰腺癌和膽囊癌[2-3]。對于被動吸煙的患者，同樣有著較高的發病率。

吸煙所產生的煙霧中有多達5 000種化學物質，其中60多種物質具有致癌性[4]。這些致癌物質包括煙草特異性亞硝胺(TSNAs)、多環芳香烴(PAH)、芳香胺、揮發性烴類、硝基化合物以及其他有機和無機化合物[4-5]。尼古丁(C10H14N2)是從煙草植物中衍生的植物生物堿，是煙草中的主要成分，口腔鼻煙含有與煙草相同的尼古丁濃度，然而雪茄只有其一半的含量[6]。

尼古丁可以通過血腦屏障進入中樞神經系統，同時作用于植物神經系統和神經肌肉接頭處的煙堿樣受體(N受體)，激動并產生相應的生理效應[7]。科研人員證實了尼古丁存在于吸煙患者的體液中，Hukkanen等[8]報道稱，吸煙者午后的血液和血漿中的尼古丁質量濃度在10～50 ng·ml-1(6×10-8～3×10-7mol·L-1)。然而，慢性鼻炎煙民的唾液中尼古丁的濃度在0.6～9.6 mmol·L-1[9]。

有學者報道，尼古丁從血液分布到機體其他組織的分布半衰期約為9 min[8]。尼古丁能夠進入全身血液循環，自由地通過毛細血管擴散到細胞外基質，以游離形式迅速分布到體內的大部分組織，包括肝臟、脾臟、肌肉組織和脂肪組織[7, 10]。吸煙患者的血液中有較高濃度的尼古丁含量，為了避免出現戒斷癥狀而維持恒定的水平[11]。肝臟作為主要的代謝器官，可以將80%的尼古丁轉化為可替寧，其余的則由肺的呼吸和腎的排泄來完成[6]。

至今，全球吸煙患者的比例仍高居不下。大量的臨床和實驗研究表明，吸煙對骨骼肌肉系統有著不利的影響，不僅可以導致骨科疾病，而且延長了手術后的康復時間[12]。作者就吸煙對骨骼肌肉系統疾病的影響作一綜述，為臨床醫生提供參考。

1 吸煙與骨質疏松

骨質疏松癥(osteoporosis)是一種進行性的骨骼疾病，表現為骨質量和骨密度的減少以及骨骼內孔隙的增大，進而導致骨折的發病風險增加，其速率主要取決于成骨細胞(osteoblast)以及破骨細胞(osteoclast)活性的消長。在人體骨骼中，成骨細胞的功能是促進骨形成，破骨細胞的功能是促進骨吸收和更新。因此，成骨細胞功能減弱或者破骨細胞功能增強，都會導致骨質疏松。雖然骨質疏松不會直接導致死亡，但骨質疏松可以增加骨折的發病風險，從而影響患者的獨立生活能力，大大增加社會醫療負擔。

Gerdhem等[13]選取可替寧作為吸煙患者的血液測量指標進行了一項隊列研究發現，股骨頸、脛骨以及跟骨中的骨骼礦物質(bone mineral content，BMC)含量顯著減少，并且可替寧與骨骼礦物質的含量在男女之間有著顯著的負相關關系。對絕經婦女進行的一項流行病學調查[14]顯示，相比于不吸煙人群，吸煙人群的骨皮質有著顯著的骨量丟失。采用橫斷面的研究方法測定41對女性雙胞胎的腰椎和股骨頸的骨密度，結果顯示每天一包香煙的婦女在更年期的骨密度平均下降了5%～10%，并且骨折的發病率顯著增加[15]。Kim等[16]在925例絕經后不吸煙的韓國女性中發現，被動地暴露于香煙煙霧中可以引起腰椎和股骨頸骨質疏松。

一些流行病學研究證實了吸煙可以導致骨骼礦物質的減少，引起骨質疏松，進而增加骨折的發病率。其發病機制比較復雜。對于輕度吸煙人群，低劑量的尼古丁可以促進骨代謝；然而，高劑量的尼古丁在重度吸煙人群中表現為抑制作用[12]。煙草中尼古丁的毒性可以直接干預骨組織中穩定存在的成骨細胞和破骨細胞的活性，間接地影響性腺激素、腎上腺皮質激素以及維生素D的代謝，同時，尼古丁具有血管收縮特性，能夠降低局部血流以及血氧供應[17]。吸煙對骨骼代謝的作用不僅來源于尼古丁，煙草中的其他成分也可對其產生不利的影響。因此，吸煙可以導致骨骼的骨量減少，引起骨質疏松，增加骨折發病率。

2 吸煙與骨折愈合

有研究發現，吸煙不僅可以增加骨折的發病率，還能夠導致骨折的延遲愈合。骨折的愈合是一個復雜的生理過程，需要進行一系列級聯反應，包括基質蛋白質、生長因子、細胞因子、促血管生成素的合成與激活，從而恢復骨骼的連續性，增加骨折部位的機械穩定性。骨折的愈合過程可以被劃分為血腫和炎癥反應、骨痂形成、骨化和重塑3個階段。受傷后最先出現骨折周圍血管破裂和炎癥反應，進而血腫形成，隨后生長因子和細胞因子刺激骨折部位的骨髓間充質干細胞(bone-derived mesenchymal stem cells，BMSCs)增殖，分化為軟骨細胞，以軟骨樣組織代替纖維血管性間質，一方面以膜內骨化方式成骨，另一方面以軟骨內骨化方式成骨，形成原始骨痂，進一步改造和重塑，較混亂的編織骨由較成熟的板層骨逐漸取代，完成骨折的愈合[18-22]。

在146例采用外固定支架或髓內釘固定的脛骨骨折患者中發現，吸煙患者的骨折平均愈合時間為269 d，而不吸煙患者為136 d[23]。Ziran等[24]發現，吸煙延遲了采用同種異體植骨治療肱骨、脛骨和股骨骨折的愈合。El-Zawawy等[25]在實驗組(暴露于吸煙環境)的小鼠中發現，脛骨骨折后的第7天，骨折周圍出現了少量的骨痂以及形態不成熟的增殖細胞，第14天其成軟骨能力仍然處于較高水平，而在對照組(未暴露于吸煙環境)已經有了較高比例的成骨，第28天X線顯示實驗組骨折處仍有較多的原始骨痂未改建，而對照組骨折已經完全愈合，恢復了骨骼的連續性。因此，吸煙延遲了骨折愈合過程中的成軟骨階段，進而延長骨折愈合時間。

尼古丁能夠抑制骨折部位細胞的增殖能力，同時作為強效的血管收縮劑，能夠減少骨折部位的血供，促進血小板的黏附，導致微血管閉塞，提高骨折部位的一氧化碳濃度，加之其代謝產物氰化氫對線粒體具有毒性作用，進而引發組織缺氧[12]。這可能是吸煙延遲骨折愈合的潛在發病機制。

3 吸煙與背部疼痛

吸煙可以引起背部疼痛，然而其發生機制尚未闡明。椎間盤退變(intervertebral disc degeneration，IVD)作為潛在的致病因素，被認為是導致背痛的主要原因[26]。羧基血紅蛋白的產生、椎間盤血管收縮、血管內膜粥樣硬化、纖溶活性的抑制均可導致椎間盤營養不良，引起椎間盤退變[27-28]。最新的研究發現，吸煙促進羧基血紅蛋白的產生，引發組織缺氧以及血管病變，進而導致椎間盤營養不良、椎間盤退變以及背部疼痛。

腰椎間盤突出癥用來描述脊柱的椎間盤纖維環變性破裂，引起中央的髓核移位(后外側移位多見)，壓迫周圍神經根，導致腰背痛。其發病通常因年齡的因素而導致椎間盤纖維環退變，暴力創傷也可以引起椎體骨折和椎間盤的脫出。輕微的椎間盤突出往往通過理療、推拿以及按摩等保守方式獲得痊愈，對于已經壓迫神經根或脊髓的較為嚴重的椎間盤脫出，則應采取手術治療，例如椎間孔鏡下髓核摘除術。

椎間盤退變的過程中，髓核細胞(nucleus pulposus，NP)失去了自身彈性性質，增加組織剪切模量，改變膠原蛋白多糖固體基質的負載，對纖維環、脊柱周圍韌帶、肌肉和關節突關節施加異常的應力，進而導致椎間盤退變[29-30]。Akmal等[26]認為，煙草中的尼古丁通過干擾髓核細胞的代謝導致椎間盤退變進而引發背部疼痛。尼古丁顯著抑制了髓核細胞的增殖能力以及細胞外基質蛋白的合成能力，促進Ⅰ型膠原合成的同時抑制了正常Ⅱ型膠原的產生。Nemoto等[31]給予大鼠每天20支香煙持續8周發現，髓核細胞壞死、纖維化，軟骨退變，膠原合成減少，細胞外基質蛋白降解增加。暴露于香煙煙霧的小鼠模擬人體長期吸煙的模型中，Vo等[32]發現蛋白多糖的合成減少，椎間盤細胞外基質蛋白降解增加，用以緩沖蛋白聚糖內球間域發生斷裂，引起蛋白聚糖的葡糖胺聚糖連接區的缺失。

煙草中的尼古丁通過收縮血管減少椎間盤的血液供應以及氧氣供應，降解膠原纖維，干擾了正常椎間盤內環境的穩態，導致椎間盤退變，引起背部疼痛。

4 吸煙與骨性關節炎

流行病學研究證實了吸煙可以降低骨性關節炎(osteoarthritis，OA)的發病率。骨性關節炎也稱為退行性關節炎、退行性關節病或骨關節病，是一組涉及關節軟骨及軟骨下骨退變的機械異常，其癥狀主要包括關節疼痛、壓痛、僵硬以及交鎖，有時伴有關節腔積液。其致病因素多種多樣，包括遺傳性因素、生長發育性因素、代謝性因素以及機械性因素，作用于關節軟骨及軟骨下骨，啟動軟骨退變這一不可逆轉的病理過程。當軟骨退變進一步加重，以至于下方的骨面裸露，就會引起骨質增生以及骨贅形成，關節周圍肌肉萎縮，韌帶松弛，影響關節的活動，導致病人出現一系列臨床癥狀。

Felson等[33]對1 415例患者采用Framingham評分系統，進行長達36年的隨訪發現，吸煙患者骨性關節炎的發病率為28%，然而不吸煙患者為37.5%。在一項回顧性的研究中，Cerhan等[34]同樣證實了吸煙可以保護關節軟骨，降低骨性關節炎的發生率。Felson等[35]對負重膝關節骨性關節炎采用Kellgren-Lawrence評分系統發現，吸煙患者相對于不吸煙患者有著較低的發病風險(R=0.4，CI0.2～0.8)。Ying等[36]用尼古丁干預體外分離培養的健康人群以及骨性關節炎患者的軟骨細胞，結果顯示兩者的增殖能力隨著時間和劑量的增加而增加，骨性關節炎軟骨細胞較正常軟骨細胞生長變緩，Ⅱ型膠原的mRNA以及蛋白質表達水平增高。這些研究共同證實了吸煙對骨性關節炎是一種有利因素，保護關節軟骨，延緩骨性關節炎的發生。

最近，一些縱向研究發現，吸煙人群的內側脛股關節以及髕股關節有著較大的關節軟骨缺損，結果表明吸煙也可以增加骨性關節炎的發病風險。Davies-Tuck等[37]以271例中年人群為研究對象，進行2年的隨訪，觀察到吸煙患者的脛骨內側和髕軟骨缺損逐年增加，存在骨髓病變的患者有著較高的內側軟骨缺損風險。因此，吸煙可以導致骨髓發生病變，進而延伸到關節面，引起關節軟骨的退變，這可能是吸煙增加骨性關節炎發病風險的潛在發病機制。

5 吸煙與類風濕關節炎

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，可導致慢性系統性炎癥病變，侵犯許多組織和器官，其主要靶點是滑膜關節，如果不進行適當的治療，將嚴重影響患者正常的關節功能與靈活性。RA在關節部位主要表現為滑膜炎癥，侵犯關節面，限制關節活動，導致關節畸形和運動功能的喪失。其臨床表現為關節腫脹、皮溫升高、疼痛以及關節僵硬，尤其發生在晨起散步以及長時間不運動的時候。隨著時間的推移，RA逐步侵犯多個關節，最常受累的部位是手部、足部以及頸椎小關節，對于大關節如肩關節和膝關節也會受累。

類風濕關節炎的致病因素眾多，到目前為止，吸煙被學者廣泛接受并進行了深入的研究。Lahiri等[38]通過對1948年至2011年已發表的病例對照研究、隊列研究以及相關綜述的查閱與分析發現，吸煙在類風濕關節炎人群中的歸因危險度為18%～25%，男性患者風險較高，尤其是抗環瓜氨酸肽(ACPA+)抗體陽性的人群。Klareskog等[39]進行的一項流行病學調查發現，吸煙與HLA-DR SE基因對于抗瓜氨酸抗體陽性的類風濕關節炎患者有著顯著的基因環境效應，并且同時具有吸煙史與HLA-DR SE基因雙拷貝的人群相比兩者均陰性的人群能夠使類風濕關節炎的發病風險提高約21倍。Saevarsdottir等[40]在一項觀察性隊列研究中發現，常規應用改善病情抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)治療后，重度吸煙患者的臨床恢復相比不吸煙患者的臨床恢復要差。

吸煙可以引起關節病變，并且加重這一病理過程，除此之外，也可以引起皮下結節以及間質性肺病[41]。因此，吸煙作為一種危險因素損傷機體多個器官和組織，能夠增加類風濕關節炎的發病率。

6 吸煙與骨骼肌病變

有學者證實，吸煙與骨骼肌肌力之間具有年齡相關性。在一項生長與健康的縱向研究中，選取21歲181例、27歲144例、32歲426例、36歲373例作為研究對象，分別對股四頭肌的肌力進行測量發現，每周吸煙100 g在男性人群中可以使肌力下降2.9%，在女性人群中下降5.0%[42]。臨床試驗、體外以及體內研究證實，吸煙可以影響正常的骨骼肌代謝，促進氧化應激以及炎癥的發生，過度表達能夠介導骨骼肌萎縮的基因并激活相應的細胞內信號傳導通路[43]。Combaret等[44]發現，在禁食、糖尿病、癌癥以及進行地塞米松治療的患者中，退變的骨骼肌存在特異性泛素蛋白酶-19(USP-19)mRNA以及蛋白質的表達升高。Liu等[45]在體內以及體外的研究中觀察到，吸煙通過激活p38和ERK通路上調USP-19的表達，進而引起骨骼肌萎縮。

吸煙不僅可以導致肌力的下降，還能引起骨骼肌疼痛。在一些研究中，吸煙能夠引起頸部、肩部以及下肢的疼痛。Palmer等[46]選擇12 907例英國受試對象發放調查問卷，結果顯示近期吸煙的人群相比不吸煙者發生骨骼肌疼痛的風險較高，主要集中在頸部、上肢和下肢。Brage等[47]在挪威家庭中發現，背部、頸部、上肢和下肢的骨骼肌疼痛多發生于吸煙人群。一種可能的機制是煙草中的化學物質作用于神經感受器或者干預神經周圍營養物質的供應，另一種機制是吸煙導致疼痛的閾值降低，進而引發骨骼肌的疼痛[48]。

7 吸煙與肌腱病變

肌腱和韌帶是乏血管組織，其血供來源主要是腱內膜和腱旁組織[49]。肌腱韌帶損傷后，需要體循環提供細胞并分泌相應的細胞因子促進組織愈合[50]。煙草中主要成分是尼古丁，具有收縮血管的特性，限制肌腱韌帶的血液供應，抑制損傷修復所需的各種因子，進而延遲肌腱韌帶的愈合[51]。

Bruggeman等[52]對167例開放性跟腱修補術的患者進行回顧性研究，評估吸煙、皮質類固醇、糖尿病等與術后并發癥的相關性，結果顯示吸煙患者相對不吸煙患者有較多的術后并發癥。Karim等[53]對進行前交叉韌帶重建術患者的術后恢復情況采用IKDC評分系統，吸煙患者的IKDC得分顯著低于不吸煙患者。Mallon等[54]對224例肩袖修補術的患者進行一項回顧性研究，對其術后恢復情況采用UCLA評分系統，結果顯示不吸煙患者的得分顯著高于吸煙患者，同時其術后疼痛程度較輕。Kukkonen等[55]發現，吸煙患者發生肩袖撕裂的發病年齡早于不吸煙患者。Carbone等[56]發現，吸煙作為一個重要的危險因素可以誘發肩袖撕裂，并且其撕裂的大小隨著吸煙劑量的增加而增加。

除了臨床研究證實了吸煙對肌腱韌帶有著不利的影響，一些學者還進行了動物以及細胞實驗。Gill等[51]對暴露于吸煙環境2個月的小鼠進行內側副韌帶(MCL)的創傷觀察其愈合情況，發現第7天吸煙組的細胞密度以及Ⅰ型膠原的表達低于對照組。Duygulu等[57]對成年新西蘭兔采用皮下注射尼古丁觀察跟腱愈合，注射組的肌腱損傷部位仍有較大的缺口，膠原纖維排列紊亂，拉伸強度低于對照組。

吸煙作為一個重要的危險因素，可以導致肌腱病變以及損傷肌腱的延遲愈合，增加疼痛發生的強度和頻率，增加韌帶修復術后并發癥的發病率，延長患者的住院時間。

綜上所述，吸煙對骨骼肌肉系統有著不利的影響，可引起骨質疏松，延遲骨折愈合，導致背部疼痛，保護關節軟骨，降低骨性關節炎發病率，誘發類風濕關節炎，導致骨骼肌的肌力下降，增加骨骼肌疼痛的發生率，并且導致肌腱病變以及損傷肌腱的延遲愈合。因此，應及時對患有骨骼肌肉系統疾病的吸煙患者采取相應的補救措施，即使是短暫的戒煙，也有利于改善其康復過程，減少術后并發癥，縮短住院時間。

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2015-06-15

2015-08-27

國家自然科學基金青年基金資助項目(81201422)；江蘇省自然科學基金青年基金資助項目(BK2012334)；東南大學基本科研業務費“創新基金”項目(3290002401)；國家大學生創新訓練計劃項目(1210286090)；中國博士后基金資助項目(2012M520983)；江蘇省“六大人才高峰”資助項目 (2013-WSW-054)

張昕(1989-)，男，山東濟寧人，在讀醫學碩士。E-mail:zhangxinseu@163.com

王宸 E-mail:chen_wang@seu.edu.cn; 芮云峰 E-mail:ruiyunfeng@126.com

張昕，王宸，芮云峰.吸煙與骨骼肌肉系統疾病[J].東南大學學報：醫學版，2015，34(6)：1023-1028.

R685； R163.2

A

1671-6264(2015)06-1023-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．037