危重病患者肝損傷的研究進展

蔣華，周江，戴林峰，魯俊，陳明祺

(南京中醫藥大學附屬醫院 重癥醫學科，江蘇 南京 210029)

·綜 述·

危重病患者肝損傷的研究進展

蔣華，周江，戴林峰，魯俊，陳明祺

(南京中醫藥大學附屬醫院 重癥醫學科，江蘇 南京 210029)

肝臟在危重病發生發展過程中起重要作用，它參與機體反應，清除體內有害的因子和產物。危重病及其治療方式，包括膿毒癥、休克、藥物和腸外營養等，容易誘導肝損傷。因此，危重病引起的肝損傷是病情加重的重要環節。然而，危重病患者肝損傷的病情評估和診斷治療仍然比較困難，可能是由于缺乏特異性的診斷評估工具和臨床上對肝損傷的認識不足。作者對危重病肝損傷的定義、診斷評估指標、發病機制等方面的研究進展作一綜述。

肝損傷； 危重病； 綜述

肝臟的基本功能是清除內毒素和細菌，代謝藥物，維持內環境穩定和合成代謝、免疫和凝血所需的蛋白等。重癥監護室(ICU)收治各種原因引起的危重病患者，通常都伴有缺血缺氧、感染和免疫狀態失衡等表現。這些都會損害肝臟的分泌、合成和解毒功能，從而引起凝血功能障礙、感染加重、低血糖和多器官功能障礙綜合征等全身并發癥，病情嚴重還會出現肝衰竭和肝性腦病[1]。由于缺乏特異性的實驗室指標和簡便易行的肝功能評估方法，早期明確診斷危重病患者肝損傷仍然比較困難。因此，臨床上因肝損傷診治不及時影響危重病患者預后的現象時有發生。作者從疾病的定義、評估指標、發病機制、治療等方面進行綜述，以期更好地認識危重病引起的肝損傷。

1 定義

目前肝損傷還是通過血清生化指標來定義，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)或γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)血清濃度升高。肝功能障礙指肝臟合成或清除功能紊亂，包括國際標準化比率(INR)異常和血清膽紅素濃度升高。急性肝衰竭指由于肝損傷引起肝臟合成功能障礙和肝性腦病。約有60%的患者在入ICU時伴有這些指標的異常，而且與30 d病死率有相關性[2]。肝損傷一般分肝細胞損傷和膽汁淤積。

危重病患者肝細胞損傷是指由于低氧性肝炎、凝血功能障礙、感染性休克和藥物性肝損傷引起的肝細胞可逆性損傷或壞死，其主要表現為血清轉氨酶(AST、ALT)濃度升高。AST和ALT都在肝臟竇狀內皮細胞清除，兩者濃度反映了肝細胞轉化和清除功能。肝損傷時肝細胞通透性增加，導致細胞內ALT和AST釋放到血漿。ALT和AST在發病初期迅速升高，隨后升高速度減緩。但是AST升高并不一定代表肝細胞損傷，它也可以由許多其他組織產生，例如骨骼肌、肺、心肌、腦等器官，尤其是ICU中血流動力學異常患者更容易釋放AST。ALT主要存在于肝臟中，ALT正常基本排除肝損傷可能。但是酒精性肝病患者由于缺乏ALT合成輔酶，血清ALT濃度偏低。因此，通過血清轉氨酶檢測出肝損傷的準確性偏低，而且肝損傷也可能出現轉氨酶急劇升高，也可能輕度改變。膽汁淤積是指由于各種病因引起膽汁生成、分泌或排泄功能改變導致腸道膽汁減少或完全沒有。其實驗室表現是高膽紅素血癥，同時伴有膽系酶升高，如ALP和γ-GT。ALP是膽汁淤積的敏感指標，梗阻引起的膽汁酸濃度升高刺激ALP合成釋放入血。

2 評估指標

2.1 膽紅素

血清膽紅素濃度主要取決于紅細胞老化，以及血漿白蛋白結合轉運、結合和釋放膽紅素的能力。因此，膽紅素升高的原因可能是生成增多(溶血)、肝功能障礙或肝后梗阻。危重病患者出現高膽紅素血癥的主要原因有低氧性肝損傷、膿毒癥、藥物和腸外營養(PN)。11%～32%入ICU患者伴有高膽紅素血癥，而且膽紅素升高會加重感染和影響預后[3-4]。溶血極少發生，膽道梗阻也很容易診斷，因此血清膽紅素是最方便測試肝功能的指標，已被納入了多個器官功能障礙評分系統。但是血清膽紅素改變往往出現肝損傷的后期，在發病早期轉氨酶出現異常而膽紅素仍然正常，往往會延誤肝損傷的診治。

2.2 血清白蛋白

肝臟是人體合成蛋白的主要場所。白蛋白和凝血因子僅在肝臟合成，因此檢測這些蛋白的血清濃度能評估肝臟的合成功能。白蛋白血清濃度受到其生成、分解和變化，以及血管外分布影響。因此，ICU患者出現低蛋白血癥說明有失血，血管通透性改變，營養不良或血液稀釋，而不僅僅是肝功能損傷。還有白蛋白參與急性期反應，伴隨應激的發生而急劇下降。由于以上原因，血清白蛋白并不能作為危重病患者肝功能的特異性指標。

2.3 INR

INR提示內源性凝血途徑的活力，包括凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纖維蛋白原。由于這些因子的半衰期比較短，肝臟合成功能改變和生成減少會很快引起INR升高。INR與總膽紅素和肌酐共同組成終末期肝病模型評分，用于評估肝硬化患者接受肝移植的緊迫程度。但是還有其他許多因素會導致INR延遲，像VitK缺乏、藥物、容量過多血液稀釋，還有彌散性血管內凝血或大出血消耗過多凝血物質。因此，INR也不是肝功能的特異性指標。

2.4 吲哚青綠清除率

早在1960年，人們就發現測定染色劑吲哚青綠清除率(PDRICG)可以動態評估肝臟的清除功能。雖然PDRICG無法區分由于肝血流減少引起的清除功能下降，但是PDRICG對危重病患者預后的評估與急性生理和慢性健康評分及簡化急性生理評分有相關性[5]，如果膿毒癥休克患者PDRICG在入科后120 h內沒有增高或低于5%提示預后較差，比傳統生化檢查(AST、ALT及膽紅素)對預后判斷更敏感[6]。因此床邊無創PDRICG測定可能是一個評估危重癥患者肝功能的有用工具。

2.5 其他

雖然常規實驗室生化檢查如轉氨酶可以發現肝損傷，但是不能區分肝損傷程度。肝臟彈性測量技術已應用于臨床評估慢性肝病患者的肝纖維化程度。目前已有肝臟彈性測量技術用于評估危重病肝損傷的相關報道[7]，由于技術的無創性和床邊簡單易行，或許將來在動態評估危重病患者肝損傷程度方面有廣闊的應用前景。

3 常見病因及發病機制

3.1 膿毒癥

細菌感染后肝臟內的庫弗細胞清除血液里的細菌，吞噬毒素和通過釋放促炎因子調節免疫反應，其中一些促炎因子促進膿毒癥肝損傷的發生。膿毒癥引起肝損傷主要是由于低氧性肝炎和膿毒癥導致的膽汁淤積。在膿毒癥休克早期，肝臟灌注減少導致低氧性肝炎，直接損失肝細胞。即使內臟血流恢復，肝損傷仍然會發生。這可能是因為內臟氧耗增加，從門靜脈到達肝臟時氧含量消耗殆盡，也可能小葉中心區域缺氧損傷后腫脹，導致關鍵區域血流減少。膿毒癥時患者腸壁通透性增加，腸道內毒素轉移至門靜脈。內毒素激活庫弗細胞，分泌促炎因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6和一氧化氮[8]，激活促炎反應而改變肝細胞和膽管上皮細胞結構，阻礙膽汁的運輸，減少膽汁分泌[9]。此外微小血栓形成破壞了肝臟微血管，加重了肝細胞功能障礙，加重了膽汁淤積。膽汁淤積使排泄到腸道膽汁的減少引起腸黏膜萎縮，膽汁的腸道抑菌、中和效果減弱，又使內毒素水平增加，形成惡性循環[10]。

3.2 低氧性肝炎

低氧性肝炎是指循環衰竭或呼吸衰竭引起的肝損傷，短時間血清轉氨酶急劇升高超過十倍以上，排除其他肝損傷病因。低氧性肝損傷的特征是急性血清轉氨酶升高，INR快速升高和腎功能改變。低氧性肝炎源于肝臟氧供不足，包括血中氧含量不足、血流量不足或缺乏攜氧能力。肝小葉中心的肝細胞對缺氧尤其敏感，因此損傷最初發生在小葉中心壞死，如果患者既往有未發現的肝病，肝細胞對缺氧更加敏感。ICU患者低氧性肝炎發病率在1%～12%[11]。低氧性肝炎多繼發于低血容量或感染性休克、急性或充血性心力衰竭以及全身缺氧。感染性休克伴有肝損傷的患者病死率超過80%[12]。

3.3 藥物

肝臟是人體藥物代謝的主要器官，因此也極易引起藥物性肝中毒。藥物引起肝損傷相對少見，發病率在19/100 000左右[13]，但是藥物性肝損在危重病患者中發生率高。由于病情危重和病變器官多，危重病患者往往需要使用多種藥物，且部分藥物之間還存在相互作用。除此以外，危重病影響肝功能也會減慢藥物代謝，增加中毒風險。藥物引起的肝損傷機制主要是藥物直接毒性作用和機體特異性反應。藥物毒性常常是劑量依賴性，而且可以反復發作，而由于過敏或毒性引起的超敏反應，也就是藥物特異性反應往往不是劑量依賴性，無法預測和復制。危重病患者藥物性肝損傷可以通過常規生化檢查發現，如血清轉氨酶、ALP和膽紅素濃度等指標。藥物性肝損傷通常也伴有合成功能損害，會引起血清白蛋白降低、血乳酸增加和INR升高。出現急性肝衰竭和肝性腦病等嚴重并發癥一般比較少見[14]，即便發生，一般在藥物停用和對癥治療后很快會好轉，當然也有病情過于嚴重需要肝移植。最常見的4個引起急性肝衰竭需要肝移植治療的藥物是對乙酰氨基酚、抗癆藥、抗癲癇藥和抗生素[14]。

3.4 PN

PN引起的急性肝損傷程度相對輕，剛開始是以轉氨酶輕度升高為主，隨后各個生化指標均異常。PN引起的肝損傷可能與靜脈輸注營養容易增加肝臟水分、糖原和脂肪沉積，從而導致肝細胞腫脹凋亡，膽管阻塞有關。Grau等[15]發現PN的危重病患者急性肝損傷的發生率高于腸內營養(30%vs18%)，尤其是每日熱卡攝入量大于25 kcal·kg-1的患者發生肝損傷的風險更高。

4 臨床建議

危重病患者肝損傷的臨床處理首要依據是早期診斷和鑒別診斷病因。明確有肝損傷后，進一步確定肝損傷類型(肝細胞損傷、膽汁淤積或混合型)，針對不同病因進行治療，治療過程中對肝臟功能進行動態評估。膿毒癥引起的肝損傷首先進行早期目標導向治療，盡早抗生素治療、控制感染源、液體復蘇、使用血管加壓藥以恢復肝臟和其他器官血液灌注以及相關器官的支持治療[16]。血流動力學恢復能改善肝臟血液灌注，是避免加重肝損傷的重要措施。有研究表明兒茶酚胺參與加重肝損傷，糖皮質激素在感染性休克的使用存在爭議，但它能促進肝膽管轉運和恢復膽汁輸送，可能對膿毒癥誘導的膽汁淤積有調節作用[17]。但是目前糖皮質激素還不被推薦用于治療膿毒癥引起的肝損傷。對于血流動力學穩定、胃腸道功能正常的患者，早期腸內營養(EN)已成為標準的治療推薦[18]。由于EN對腸道屏障和氧合作用潛在的有利影響，黃疸患者應該首選EN，EN還能促進膽汁酸分泌和肝腸循環復蘇[19]。藥物性肝損傷的最佳方法就是停用有害藥物和適當的支持治療。少數藥物有特效拮抗劑，如N-乙酰半胱氨酸緩解對乙酰氨基酚肝毒性，靜脈使用左卡尼丁緩解丙戊酸鈉肝毒性[20]。對于短時間出現嚴重黃疸的患者，人工肝技術已比較成熟，可以用于清除膽紅素。還有一些體外肝臟設備如分子吸附再循環系統，已經被建議用于去除內毒素，但其有效性和安全性還有待證實。

當然對于危重病患者，能早期預防肝損傷遠比治療更加重要，目前也有研究報道了有效的預防措施。Mesotten等[20]發現，強化胰島素治療能減少PN引起的膽汁淤積發生率。營養成分缺失也會引起肝損傷，因此臨床上要合理調整危重病患者的營養配方，如添加了ω-3的脂肪乳可以抑制腸外營養所致肝損傷[21-22]。除非患者需要有創操作或有活動性出血，盡量避免使用血小板和新鮮冰凍血漿，因為它們不能糾正凝血功能紊亂，還會增加患者容量負荷，引起輸血相關性肝損傷。通過調節一氧化氮生成來防治危重病肝損傷是目前研究前景比較好的方向。瑞芬太尼預處理后改變誘導性一氧化氮合成酶表達能減輕小鼠肝損傷[23]，早期煙胺比林和后期誘導性一氧化氮合成酶阻斷劑處理也具有相同效果[24]。但是目前該方面的研究還停留在動物實驗階段，有待臨床研究證明其療效。

5 結 論

危重病患者肝損傷主要是由于膿毒癥、休克、藥物和PN等病因引起，在危重病發生、發展、惡化到多器官功能衰竭過程中起主要作用。目前實驗室生化檢查缺乏特異性，但有助于發現肝損傷，而動態評估肝功能的價值有限。因此，發展床旁簡便易行的肝功能評估技術，有助于得到客觀準確評估病情和統一診斷標準，以期盡早預治肝損傷，提高危重病治愈率和改善預后。

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2015-04-23

2015-08-24

江蘇省中醫藥局科研項目(LZ13046)

蔣華(1977-)，男，江蘇常州人，副主任醫師，博士。E-mail:weloveyx@126.com

周江 E-mail:1967chch@163.com

蔣華，周江，戴林峰，等.危重病患者肝損傷的研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2015，34(6)：1041-1044.

R333.4

A

1671-6264(2015)06-1041-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．041