大蒜素抗氧化活性及其生物效應(yīng)的研究進(jìn)展

楊融輝 ，吳晗 ，張寧

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)七年制，遼寧 沈陽(yáng) 110000； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150000；3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 病理生理教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

·綜 述·

大蒜素抗氧化活性及其生物效應(yīng)的研究進(jìn)展

楊融輝1，吳晗2，張寧3

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)七年制，遼寧 沈陽(yáng) 110000； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150000；3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 病理生理教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

大蒜素是蔥屬植物大蒜內(nèi)一類(lèi)防御性分子，具有高度的生物活性。在自然情況下，大蒜素產(chǎn)生于大蒜組織損傷時(shí)，是由前體物質(zhì)蒜氨酸轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生的。大蒜素是硫代亞磺酸類(lèi)有機(jī)物，所含的巰基能與含硫蛋白質(zhì)和谷胱甘肽發(fā)生氧化還原反應(yīng)，并能通過(guò)多種途徑抑制氧化應(yīng)激，具有明顯抗氧化的能力，在抑菌消炎、心腦血管疾病及抗腫瘤中有著重要作用。作者就大蒜素抗氧化活性及其生物效應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

大蒜素; 抗氧化; 綜述

大蒜是百合科蔥屬植物，在中國(guó)具有上千年的食用和藥用歷史，在《本草經(jīng)集注》中已有記載。大蒜素(allicin)是從蔥科植物大蒜中提取的具有生物活性的含硫化合物總稱(chēng)，具有特殊氣味，即蒜味。1944年Cavallito等從大蒜中分離出有效成分大蒜素[1]，從而開(kāi)始了數(shù)十年來(lái)對(duì)大蒜素藥效及作用機(jī)制的研究?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證明大蒜素具有明顯的抗氧化作用，具有消炎抑菌,抗高血壓、高血脂等心腦血管疾病及抑制腫瘤生長(zhǎng)等生物學(xué)效應(yīng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。作者就大蒜素抗氧化作用機(jī)制及其應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 大蒜素化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

大蒜素存在于新鮮大蒜、洋蔥等植物中，具有很強(qiáng)揮發(fā)性。蒜氨酸由半胱氨酸或絲氨酸合成，是大蒜素的前體物質(zhì)，通常情況下蒜氨酸以無(wú)臭的形式穩(wěn)定存在。當(dāng)大蒜受到機(jī)械破碎后，大蒜中的蒜氨酸-蒜氨酸酶系統(tǒng)被激活，催化蒜氨酸分解為大蒜素[2]。大蒜素是大蒜內(nèi)一類(lèi)含硫化合物的總稱(chēng)，分子式為C6H10S3，即三硫化二丙烯，純品為無(wú)色油狀物，具有大蒜異味，稍溶于水，溶于乙醇、苯、乙醚等有機(jī)溶劑[3]，在熱、堿中不穩(wěn)定，在酸中較穩(wěn)定(尤其在pH5～7)；通常情況下很難保存，研究發(fā)現(xiàn)大蒜素在-70 ℃的稀水溶液中可以穩(wěn)定保存超過(guò)1年[4]。自然界中大蒜素多在植物被損傷后產(chǎn)生，而在實(shí)驗(yàn)室大蒜素可通過(guò)二烯丙基二硫化物(DADS)與過(guò)氧化氫或氯甲酸化合而成[5]。

大蒜素對(duì)皮膚有刺激性，具有抗氧化作用，能調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，能調(diào)節(jié)心腦血管系統(tǒng)功能，也能發(fā)揮抗高血壓、抗高血脂、抗腫瘤等功效。與此同時(shí)，大蒜素具有廣譜殺菌作用，能抑制或殺滅革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等耐藥病菌也具有很好的抑制作用。目前大蒜素已經(jīng)在疾病預(yù)防和治療以及醫(yī)療保健中廣泛應(yīng)用[6]。

2 大蒜素抗氧化作用機(jī)制

一般情況下，健康的細(xì)胞具有負(fù)性氧化還原電位，表明細(xì)胞溶膠處于還原反應(yīng)狀態(tài)，而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)氧化還原電位升高，表明細(xì)胞內(nèi)氧化反應(yīng)增加，細(xì)胞內(nèi)氧自由基增高，細(xì)胞則可能出現(xiàn)衰老、癌變等變化[7]。 細(xì)胞的氧化還原電勢(shì)主要由GSH/GSSG、NADPH/NADP+間轉(zhuǎn)化，以及硫氧還蛋白作用實(shí)現(xiàn)調(diào)控，而GSSG增多將導(dǎo)致細(xì)胞的氧化還原電位升高。大蒜素是具有抗氧化性能的活性硫物質(zhì)，通過(guò)與GSSG反應(yīng)，降低細(xì)胞內(nèi)氧化還原電位。大蒜素在細(xì)胞內(nèi)外均能與含巰基的分子反應(yīng)，如谷胱甘肽和含半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)，而且可以通過(guò)與蛋白質(zhì)間形成二硫鍵，改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能的損失或增益。這種功能改變方式在酵母菌的研究中得到證實(shí)，酵母菌內(nèi)有一種誘發(fā)對(duì)病原體免疫的關(guān)鍵酶植物蛋白NPR1，大蒜素通過(guò)作用于酵母菌內(nèi)對(duì)氧化還原反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子YAP1，實(shí)現(xiàn)對(duì)NPR1的調(diào)控[8]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素能降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)，也能在mRNA和蛋白質(zhì)水平顯著增加熱休克蛋白70(HSP 70)表達(dá)，顯著減少谷氨酸誘導(dǎo)的乳酸脫氫酶(LDH)的釋放和活性氧自由基產(chǎn)生，同時(shí)能減少脂質(zhì)過(guò)氧化和抗氧化酶活性，最終通過(guò)介導(dǎo)HSP70/iNOS途徑，抑制氧化應(yīng)激，保護(hù)受損神經(jīng)，治療脊髓損傷[9]。大蒜素也可通過(guò)AKT/內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)途徑實(shí)現(xiàn)抗氧化應(yīng)激功能，能降低MDA和蛋白質(zhì)羰基的表達(dá)水平，通過(guò)增加AKT和eNOS磷酸化，阻斷AKT/eNOS途徑，從而實(shí)現(xiàn)抗氧化和抗炎活性，發(fā)揮對(duì)大鼠創(chuàng)傷性腦損傷的保護(hù)功能[10]。自由基對(duì)DNA的攻擊也是導(dǎo)致細(xì)胞衰老的重要原因，大蒜素通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激的抑制作用，降低自由基水平，起到延緩衰老的作用。

3 大蒜素的生物效應(yīng)

細(xì)胞正常代謝和生化過(guò)程需要在相對(duì)穩(wěn)定且適宜的pH值、離子濃度和氧化還原電位下進(jìn)行。研究證明大蒜素對(duì)細(xì)胞內(nèi)外氧化還原反應(yīng)的進(jìn)行具有干預(yù)功能，產(chǎn)生抗氧化效果。而氧自由基損傷及所致的脂質(zhì)過(guò)氧化，是導(dǎo)致癌癥、動(dòng)脈硬化、冠心病、臟器損傷及衰老的主要原因。大蒜素通過(guò)其抗氧化功能，對(duì)上述疾病治療和預(yù)防起到重要作用，并能通過(guò)抗氧化功能對(duì)細(xì)菌及真菌生長(zhǎng)起明顯抑制和殺滅作用。

3.1 大蒜素的抑菌作用

3.1.1對(duì)細(xì)菌的抑制作用 大蒜素對(duì)細(xì)菌具有明顯的抑菌殺菌功能，對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌，如大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌等均能起到明顯的殺菌和抑制作用，在農(nóng)業(yè)及畜牧業(yè)中已經(jīng)得到一定推廣[11]。大蒜素與β內(nèi)酰胺類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)抗生素具有相似的摩爾對(duì)摩爾的分子有效性，但大蒜素殺菌譜更廣。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是常見(jiàn)院內(nèi)感染致病菌，具有耐藥性，一般抗生素對(duì)其無(wú)效，而大蒜素對(duì)耐甲氧西林金葡萄球菌等常見(jiàn)耐藥致病菌也有抑菌功能，而且這種大蒜素可以與納米級(jí)銀協(xié)同作用，增加抑菌效果[12]。

研究發(fā)現(xiàn)，與純大蒜素相比新鮮大蒜提取物對(duì)表皮葡萄球菌的殺菌作用更強(qiáng)，但純大蒜素能嵌入生物膜，發(fā)揮獨(dú)特的殺菌作用[13]。大蒜素能抑制生物膜形成，能抑制變形桿菌體外的脲酶活性，但不能抑制溶血素活性[14]。大蒜素能與游離半胱氨酸殘基反應(yīng)，致細(xì)菌生存微環(huán)境半胱氨酸含量改變，并通過(guò)影響一些含有巰基的酶的pKa，抑制酶活性[15]。Ranjbar-Omid等[16]通過(guò)二硫鍵交換樣反應(yīng)，可以不可逆性反應(yīng)生成強(qiáng)還原劑，使細(xì)菌生活微環(huán)境中強(qiáng)還原劑增加，改變微環(huán)境狀態(tài)，進(jìn)一步抑制細(xì)菌活性。

大蒜素可能影響DNA、RNA、蛋白質(zhì)等合成。Feldberg等[17]對(duì)大蒜素在鼠傷寒沙門(mén)菌的抑菌效果進(jìn)行了研究，確定抑制鼠傷寒沙門(mén)菌的生長(zhǎng)需要的大蒜素的最小濃度為0.3 mmol·L-1，而這種抑菌作用并不致死，處理后細(xì)菌仍可回收。他們通過(guò)用3H標(biāo)記大蒜素中尿苷、亮氨酸和胸苷，觀察到68%的3H-胸苷和65%的3H -亮氨酸被攝取，同時(shí)3H-尿苷被全部攝取，攝取的尿苷和胸苷用于DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，繼而認(rèn)為大蒜素可能影響大分子合成，或通過(guò)大蒜素作用影響蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，或使更多半胱氨酸殘基暴露，使大蒜素通過(guò)與半胱氨酸殘基進(jìn)一步作用，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。因?yàn)槟壳按笏馑胤蛛x純度較低，穩(wěn)定性較差，及其明顯的抗氧化作用干擾等，所以對(duì)大蒜素作用于DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的研究較少，對(duì)其作用于上述分子的證據(jù)還不明確，需要進(jìn)一步研究。

3.1.2抑制真菌生長(zhǎng) 大蒜素在體內(nèi)和體外對(duì)許多致病真菌生長(zhǎng)具有抑制作用，能抑制真菌孢子萌發(fā)和菌絲生長(zhǎng)。在含大蒜素瓊脂培養(yǎng)基內(nèi)，灰霉病菌、稻瘟病菌等致病菌的生長(zhǎng)明顯受到抑制。大蒜素也可以用于種子的消毒，可以代替某些農(nóng)藥，抑制致病菌生長(zhǎng)，提高出芽率，在某些推崇生態(tài)農(nóng)業(yè)的發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)有了一定程度的推廣[18]。

大蒜素具有高揮發(fā)性。大蒜素可以治療肺部霉菌感染，通過(guò)吸氣的方式將大蒜素吸入肺中，可以產(chǎn)生較好的治療效果[19]。大蒜素也可以用于皮膚真菌感染，如念珠菌感染；可以破壞白假絲酵母菌生物被膜，滲透到酵母菌內(nèi)，直接殺滅菌體[1]，也可誘導(dǎo)酵母菌程序性死亡，誘導(dǎo)谷胱甘肽的氧化，導(dǎo)致細(xì)胞的氧化還原電位的范圍相應(yīng)移位。通過(guò)生化學(xué)、細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，大蒜素通過(guò)氧化途徑使酵母菌細(xì)胞凋亡，可能通過(guò)作用于YAP1、MSN2/4、RPN4、SKN7等轉(zhuǎn)錄因子，影響蛋氨酸等氨基酸代謝、鐵的攝取、硫胺素代謝和蛋白酶體蛋白質(zhì)的降解等過(guò)程發(fā)揮作用[20]。大蒜素的氧化還原作用是殺滅真菌的主要原因，但也不排除有其他作用機(jī)制，尚須進(jìn)一步研究。Khodavandi通過(guò)對(duì)全身性白色念珠菌小鼠模型的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)的研究表明，在殺滅真菌所需時(shí)間上，大蒜素活性可以媲美常用抗真菌劑氟康唑，且電鏡結(jié)果顯示大蒜素可以產(chǎn)生與氟康唑相似的破壞真菌結(jié)構(gòu)的效果[21]，為大蒜素推廣提供了思路。

3.2 大蒜素保護(hù)心腦血管系統(tǒng)

大蒜素可以通過(guò)對(duì)氧化應(yīng)激的抑制作用，對(duì)心腦血管系統(tǒng)起保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，H2O2能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過(guò)激活PARP裂解減少Caspase-3的水平，并激活Bax的表達(dá)發(fā)揮作用。而大蒜素能阻斷H2O2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激過(guò)程，能抑制這些凋亡信號(hào)的每個(gè)步驟；大蒜素也能降低丙二醛的水平，增加超氧化物歧化酶含量，并且能增加一氧化氮的釋放和eNOS合成酶mRNA的水平，但對(duì)iNOS合成酶的mRNA水平?jīng)]有顯著效果。大蒜素通過(guò)對(duì)上述途徑調(diào)節(jié)，防治血管內(nèi)皮細(xì)胞在H2O2誘導(dǎo)下凋亡，起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[22]。

低密度脂蛋白(LDL)的氧化是引起動(dòng)脈硬化的常見(jiàn)原因，大蒜素能減少LDL氧化，并在生理水平上能降低體內(nèi)低劑量氧化劑水平，減少血管損傷[1]。轉(zhuǎn)錄因子中的Nrf2/Keap1系統(tǒng)對(duì)大蒜素敏感，大蒜素能通過(guò)對(duì)Nrf2/Keap1作用，調(diào)節(jié)各種抗氧化酶的表達(dá)[23]。大蒜素在衰老和記憶的調(diào)節(jié)上也有重要作用，可以通過(guò)對(duì)Nrf2的調(diào)節(jié)，降低血管緊張素Ⅱ水平，增加心肌供血，防治并改善心臟重構(gòu)的發(fā)展和心肌肥厚進(jìn)程[24]。近期研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素還可以保護(hù)血管內(nèi)皮，通過(guò)抑制H2O2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，阻斷PARP裂解，抑制炎癥因子及凋亡因子表達(dá)，降低丙二醛水平并增加超氧化物歧化酶水平，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)作用[25]。

高膽固醇是引起動(dòng)脈硬化的另一危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈硬化是引起心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)等缺血性疾病的重要原因[26]。大蒜素還可通過(guò)作用于角鯊烯單加氧酶和乙酰輔酶A，控制膽固醇水平。乙酰輔酶A內(nèi)含有巰基，而大蒜素與巰基間可以直接作用，可以推測(cè)大蒜素與含乙酰輔酶A的所有反應(yīng)均有調(diào)節(jié)能力，阻斷其反應(yīng)正常進(jìn)行[1]。大蒜素對(duì)高血壓也有調(diào)節(jié)作用，大蒜素與谷胱甘肽的級(jí)聯(lián)反應(yīng)能產(chǎn)生硫化氫，而硫化氫具有擴(kuò)張血管平滑肌的作用，使血壓降低。

3.3 大蒜素的抗腫瘤作用

大蒜素可以通過(guò)抗氧化過(guò)程對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起抑制作用。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)自由基含量增多，超過(guò)細(xì)胞自?xún)裟芰r(shí)，自由基將損傷細(xì)胞內(nèi)DNA分子，產(chǎn)生的基因突變正是細(xì)胞癌變的基礎(chǔ)。大蒜素能通過(guò)其分子內(nèi)巰基和親電子基團(tuán)，與自由基間反應(yīng)并將其清除。研究證實(shí)，大蒜素能通過(guò)對(duì)氧活性自由基作用，抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性，改變細(xì)胞內(nèi)某些基因表達(dá)水平，進(jìn)而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)的作用，還能通過(guò)JNK信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，更能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗癌藥物的敏感性[27]。

胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤。最近通過(guò)對(duì)人類(lèi)胃癌MGC-803細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素能明顯抑制胃癌細(xì)胞增殖，并能顯著促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，具有一定的處理時(shí)間和濃度依賴(lài)性，而凋亡的促進(jìn)作用與蛋白激酶/Caspase-3信號(hào)通路密切相關(guān)，且毒性作用較小[28]。應(yīng)用流式細(xì)胞儀對(duì)胃癌SGC-7901細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，大蒜素使癌細(xì)胞周期停滯在G2/M期，進(jìn)一步證明了大蒜素的抑癌作用機(jī)制。大蒜素對(duì)肝癌細(xì)胞也具有抑制作用，能誘導(dǎo)人肝癌 HepG2細(xì)胞自噬性死亡，并能通過(guò)作用于蛋白酶依賴(lài)性和蛋白酶非依賴(lài)性產(chǎn)生的ROS，使大量肝癌Hep3B細(xì)胞凋亡，并通過(guò)敲除HepG2細(xì)胞的p53基因，發(fā)現(xiàn)HepG2細(xì)胞與Hep3B細(xì)胞具有相似的凋亡效果，證明其在誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬和凋亡中的應(yīng)用價(jià)值[29]。

4 展 望

大蒜素具有顯著的抗氧化作用，在降血壓、降血脂、抗腫瘤等方面扮演重要角色，并且能有效抑菌，且殺菌譜廣，無(wú)明顯副作用。但大蒜素合成過(guò)程尚不完全明確，工業(yè)大量生產(chǎn)出更為純凈的大蒜素的方法還須探究；大蒜素易揮發(fā)、穩(wěn)定性差，難以長(zhǎng)期保存，又因?yàn)楹铣纱笏馑丶兌炔蛔愕脑?，使某些?duì)大蒜素作用機(jī)制研究的實(shí)驗(yàn)并不具有說(shuō)服性，因而對(duì)大蒜素的保存和純化方法仍須優(yōu)化。大蒜素抗氧化原理也有很多不明確之處，對(duì)生命大分子的合成是否有調(diào)節(jié)功能還需進(jìn)一步研究。大蒜素能通過(guò)多種通路抑制氧化應(yīng)激，能抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，但其中量效關(guān)系仍不明確，而且對(duì)大蒜素的研究均停留在實(shí)驗(yàn)室階段，尚未在臨床上得到推廣使用?？蒲腥藛T也在開(kāi)發(fā)與大蒜素作用相似且更加穩(wěn)定的新藥物，更好為人類(lèi)健康服務(wù)。

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2015-06-06

2015-08-20

遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(201102287)；遼寧省科技廳重點(diǎn)課題項(xiàng)目(2006225001-4)

楊融輝(1993-)，女，黑龍江克山人，在讀碩士研究生。E-mail:youki_yang@163.com

張寧 E-mail:binning665@sina.com

楊融輝，吳晗，張寧.大蒜素抗氧化活性及其生物效應(yīng)的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(6)：1037-1040.

R282.71

A

1671-6264(2015)06-1037-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．040