慢性阻塞性肺疾病表型的研究進展

徐艷玲 彭毅強

1 COPD的現狀

異質性疾病——在臨床表現、生理學、影像學、對治療的反應、肺功能下降的速度和生存等方面均存在明顯的異質性，雖然目前采用第一秒用力呼氣容積（FEV1）來評估氣流受限程度方面雖然發揮著重要作用，但FEV1本身不能準確地反映患者特征，也不能單獨把FEV1作為診斷、評估和管理COPD的最佳指標[1-2]。然而表型研究卻能反映出COPD患者間有差異的一種或幾種疾病的特征。目前國際上主要是從ECLIPSE、SPIROMIC、COPDgene以及預后的指標進行COPD表型縱向的臨床研究，通過收集COPD患者臨床、生理學、影像學、遺傳學數據來幫助COPD表型的研究，通過隨訪驗證各種表型及其臨床預后的相關性，通過多學科的合作發現個體化治療的新方案[3]。

2 COPD表型的定義、意義及分類

表型是指某一生物體特定的外觀或其組成部分，主要受生物基因型和環境的影響。到目前為止，疾病的嚴重度和特征常常被定義為COPD表型。那些可觀察到的臨床表現，如呼吸困難、抑郁或病情加重等都顯得非常重要。基于對這些因素的考慮，Han等[3]認為，COPD表型應該是一種或幾種疾病的特征，一方面這些疾病的病理特征與疾病癥狀、急性加重、對治療的有效性、疾病進展的速率或死亡率都是息息相關的，這都能為疾病的預后提供重要的預測價值；另外一方面反映了COPD患者之間的差異，包括預后的差異、疾病治療方案的差異等，以此來更好地指導疾病的個體化治療來改善患者的預后。目前主要將COPD分為以下幾個表型：臨床表型、影像學表型、合并癥、COPD頻發急性加重表型以及多維指標測評，且各個表型之間都相互作用，能直接影響患者的預后及生活質量[4]。

2.1 臨床表型 患者的性別、年齡、吸煙史以及臨床癥狀等都會嚴重影響疾病進展。有資料表明[5]，無論分級高低如何隨著患者年齡的增長，女性的生活質量（QOL）會更差，也更容易出現抑郁、焦慮且對煙草毒性作用更敏感。相對于男性而言,女性更容易受到吸煙不良反應的影響，COPD女性患者在氣道病變和肺氣腫的嚴重程度也不同于男性，女性多為氣道病變型，而男性多為肺氣腫型,然而不同的影像學表現與預后是息息相關的，然而氣道阻礙的可逆性越差，生活質量也會更差，抑郁焦慮發病率會更高。

2.2 生理學表型 患者生理狀況變化可作為一種特有的表型。目前常常用肺功能來評價COPD的嚴重程度，包括FEV1、用力肺活量（FVC）以及FEV1/FVC等是目前診斷COPD嚴重程度分級的主要依據。但隨著FEV1、FVC以及FEV1/FVC的下降，患者可能伴隨著高碳酸血癥，體力活動受限，運動耐力下降等一系列生理狀況的變化；在呼吸困難不明顯的早期COPD患者當中，其FEV1隨生理狀況及病情的嚴重程度變化而變化，這都說明FEV1快速下降可作為一種獨特的COPD表型。在患者疾病進展時以往都是以FEV1快速下降這一指標來評估，并得到廣泛應用。W ise等[6]認為FEV1快速下降的速率，不僅能預測致殘率、致死率和住院率，且與各種不同血漿生物標志物水平變化有很強的相關性，如炎癥標志物C-反應蛋白等，說明全身炎癥反應與FEV1下降的速率有關，從而決定了COPD患者FEV1下降的速率高度不一致。國外一項對COPD患者進行健康研究和長效支氣管擴張劑研究，結果表明長效的支氣管擴張劑能改善COPD患者的生活質量，相對于安慰劑而言，沙美特羅、噻托溴銨、氟替卡松單獨使用時對FEV1的病死率、下降比率的相似[7]。有臨床試驗表明，吸入噻托溴銨可以改善患者的肺功能和生活質量，減少疾病惡化[8-9]。并且體外實驗也表明，噻托溴銨可以減輕氣道黏液分泌[10]，抑制白細胞介素-8和白三烯B的釋放[11-12]，進而改善氣道炎癥。不同表型的COPD患者，其發病機制不同對支氣管擴張劑的反應也是不同的。因此，噻托溴銨對于不同表型的COPD患者，其治療效果是否一致，需進一步考證。

2.3 影像學表型 高分辨率CT（HRCT）作為研究COPD表型的新型工具，其價值得到眾多研究著的青睞。HRCT具有良好的空間分辨率，能夠清晰地顯示肺組織的細微結構，在監視肺組織結構方面有獨特的作用。通過CT掃描測量肺組織密度減低區域的面積和氣道壁厚度/管腔面積，有研究表明[13]，通過病理學和HRCT的聯合研究，可將COPD可分為肺氣腫表型、氣道表型、混合表型。Barbosa等[14]對17例COPD患者在3 d時間內同時進行了HRCT小氣道殘氣和肺氣腫的定量以及肺功能的檢測，經統計學發現，利用HRCT量化的小氣道和肺氣腫病變在將來研究COPD表型方面發揮和巨大的潛力。

2.4 COPD頻發急性加重表型 目前頻發急性加重的概念還不是很明確，但對患者的生活質量造成了很大的影響。有資料表明[15]COPD患者加重次數可反映病情嚴重程度的一項指標，首次加重后，第2次COPD加重的風險會增加。當它作為一種表型時，對單獨吸入支氣管擴張劑和長期吸入皮質類固醇治療有其獨特的療效。Han等[16]對1002例患者進行定量的CT測量的肺氣腫和氣道病變與COPD急性發作頻率是否相關，結果發現肺氣腫加重和氣道管壁增厚與急性發作頻率有關，是獨立于氣道阻塞嚴重性的指標。Hurst等[17]在縱向的COPD表型的臨床終點研究中對2138例COPD患者進行了3年的隨訪，研究發現急性加重本身就是急性加重的最佳預測因素。從總體上看COPD患者疾病越重，加重其急性發病頻率也越高，患者生活質量越低，預后就越差。因此COPD頻發急性加重可單獨作為一種表型。除肺功能嚴重程度外，急性加重發作頻率、胃食管反流史、白細胞數目增加、生活質量差等都與頻發急性加重有關[17]。

2.5 全身炎癥 嚴重的全身性炎癥可能會導致許多COPD患者呼吸困難加重，降低生活質量，增加死亡率。當它出現全身炎癥反應時，可出現生物標志物升高，如C-反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子、表面活性蛋白D、炎性因子IL-8、IL-6等[18]。有研究表明[19]，全身炎癥反應在COPD臨床穩定期已存在，在急性加重期會進一步加重。全身性炎癥使COPD患者更易合并動脈粥樣硬化和缺血性心臟病，從而增加心血管疾病的發生率和死亡率。目前有許多研究都在嘗試著改善COPD患者的全身性炎癥來阻止或延緩COPD疾病的發展。

2.6 合并癥 臨床統計表明，COPD患者常常患有多種合并癥，而這些合并癥的存在恰恰也是COPD的臨床表現，如代謝綜合征、心血管疾病、抑郁癥、糖尿病、骨骼肌萎縮、骨質疏松及功能障礙[20]。這些合并癥的存在對COPD的預后是極其不利的，特別是癌癥、高血壓、心血管疾病、糖尿病等都會大大增加COPD的死亡率。但對于它們的治療是否會直接影響COPD的自然進程或這些合并癥是否會改變COPD的治療反應，這些都還待進一步的研究[3]。

2.7 多維指數評價 近年來，國內外有學者注意到FEV1不能完全體現COPD患者復雜的臨床表現，有關用多維指數評價COPD患者的預后越來越多。人們熟知的如：呼吸困難、體重指數（BM I）、FEV1、6m in步行距離（6MWD）等來預測死亡率[21]。BODE指數已經證明是非常有用的評估COPD的嚴重程度。有研究發現BODE指數和O2吸收動力學之間的密切關系。因此，慢性阻塞性肺疾病的嚴重程度可導致一個衰減的動力學影響著運動過程，它可以預測BODE指數。與FEV1相比，BODE指數與患者預后的相關性聯系的更緊密，也更能有效地反映患者的COPD患者的全身狀態。BODE指數作為評價COPD患者的住院率、病死率、肺減容術及肺移植術術后存活率的一個重要指標，并得到廣泛應用[22]。

2.8 遺傳學表型 目前人們普遍認為在易感個體中，遺傳的易感性在慢性阻塞性肺疾病發生發展中起著重要的作用。唯一證明影響慢性阻塞性肺疾病易感性的基因SERPINA 1編碼a 1-抗胰蛋白酶。雖有許多的基因可能與疾病的發展有關。然而，每個基因都對它的研究具有一定的局限性。不同的研究人群會出現不一致的結果，而這一結果往往限制了這種方法。它的遺傳機制也可能會影響到特定的基因轉錄活性，有研究表明[23]，目前常用的治療藥物包括糖皮質激素，可通過表觀遺傳學機制。表觀遺傳調控可以重新被編程，有可能影響病因及其治療各種疾病的風險。雖然，每個基因對它的研究具有一定的局限性，但未來的研究將讓我們更多地了解多基因遺傳病的發生機制，為發展確定新的目標。

3 COPD表型的研究方法

近年來，聚類分析和因子分析的方法在COPD表型研究中得到了廣泛地應用，并取得了相關成果。一方面，聚類分析是運用數學方法研究和處理的一種統計方法，目的在于通過距離的遠近和相似程度來判斷個體之間是否存在聚集現象[24]。魏丹丹等[25]為了評價聚類分析在COPD表型研究中的意義，對168例臨床和影像資料完整的COPD患者進行分析，將其分為3組，結果發現GOLD分級相同的患者可出現在不同的組中，3組之間在年齡、BM I、急性加重頻率、呼吸困難評分、CAT評分、合并癥的患病率等方面存在差異，相反不同GOLD分級的患者也可出現在同一組中。還發現肺氣腫視覺評分也是區分各類特征的重要指標，提示肺氣腫是一個重要表型。Jo等[26]在11家醫院研究老年患者氣流阻塞性肺疾病表型時，采用了因子分析方法發現了3類表型：第1類是中重度氣流阻塞和支氣管可逆性；第2類是中度氣流阻塞和支氣管可逆性陰性；第3類是重度氣流阻塞和支氣管可逆性陰性。由此可見，聚類分析和因子分析在COPD表型研究中的臨床價值，有待進一步需要隨訪驗證來判斷不同聚類是否與臨床預后相關。

目前COPD表型已成為人們關注的熱點，尚處于起步階段，探索新的指標來提高COPD的診斷、揭示其發病機制、指導患者合理用藥及其治療等還需進一步深入探討。

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