重復經顱磁刺激治療帕金森病患者運動功能障礙系統評價

韓 宇，承歐梅，謝 鵬，彭國光

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016）

重復經顱磁刺激治療帕金森病患者運動功能障礙系統評價

韓 宇，承歐梅，謝 鵬，彭國光

（重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016）

目的系統評價高、低頻重復經顱磁刺激（rTMS）對帕金森病（PD）患者運動功能障礙的療效。方法通過計算機檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase、Web of Science、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等數據庫中關于rTMS治療PD患者運動功能障礙的隨機對照試驗（RCT）。截止時間設為2013年4月。由2名研究者根據納入、排除標準篩選文獻和提取數據，并相互驗證。將統一帕金森病評定量表（UPDRS）中的運動功能評分（UPRDSⅢ）作為療效的主要評價指標。結果經篩選納入高質量RCT文獻14篇，其中1篇英文文獻無法直接提取數據，與作者郵件聯系也未得到數據。因此，最終納入RCT文獻13篇用于meta分析，共601例PD患者。rTMS能顯著改善PD患者運動功能障礙，差異有統計學意義[加權均數差（WMD）=-3.97，95%可信區間（95%CI）：-5.79～-2.16，P＜0.01]。高、低頻rTMS均能顯著降低UPDRSⅢ的評分，高頻rTMS效果（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50）優于低頻（WMD=-2.66，95%CI：-4.17～-1.15）。結論PD患者接受rTMS治療可有效緩解運動功能障礙。

經顱磁刺激； 帕金森病/治療； 運動障礙； Meta分析

帕金森病（parkinson′s disease，PD）是一種多發于中老年期的、緩慢進展的神經系統變性疾病，在50歲以上人群中發病率約為2%[1]。雖然PD患者運動功能障礙的康復主要是使用藥物治療，但常因藥物不良反應，如運動失調[2]等限制了其臨床應用。因此，非藥物的方法，如非侵入性腦刺激形式能否作為替代療法已得到越來越多的關注。大量文獻對重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療PD患者運動功能障礙進行了研究，但結果不一致。已有的meta分析文獻對高、低頻rTMS能否顯著改善PD患者運動功能障礙的報道不一致，Elahi等[3]對2007年以前的臨床試驗進行meta分析發現，與對照組比較，高頻rTMS有效，低頻rTMS效果不明顯；王丹等[4]對2010年以前的對照試驗進行meta分析發現，高頻rTMS有效，低頻rTMS效果不明顯；袁海等[5]對2010以前的對照試驗進行meta分析發現，rTMS治療PD有效；王樸等[6]對2010年以前的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統評價，但未進行meta分析，結果顯示，高頻rTMS效果不明顯，低頻rTMS有效。這些不一致的結果是由于其納入文獻包括非隨機對照試驗造成的。近年來，隨著一些高質量的使用高頻或低頻rTMS治療PD的RCT的出現，也迫切需要進一步的meta分析確定rTMS的療效。本研究采用meta分析方法定量分析已有的RCT，客觀評價高、低頻rTMS治療PD患者運動功能障礙的療效，旨在為臨床實際操作提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMbase和Web of Science等外文數據庫及中國知識基礎設施工程（china national knowledge infrastructure，CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（china biomedical literature database，CBM）等中文數據庫，截止時間設為2013年4月。文獻檢索的英文檢索詞為Parkinson或PD與TMS或transeranial magnetic stimulation的組合；中文檢索詞為帕金森病與經顱磁刺激的組合。為避免遺漏相關文獻，對會議摘要和納入文獻的參考文獻進行檢查。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準

1.2.1.1 納入標準 （1）經顱磁刺激（研究組）與假經顱磁刺激（對照組）治療PD的RCT；（2）評價療效的指標為統一帕金森病評定量表（unified parkinson′s disease rating scale，UPDRS）中的運動功能評分（UPRDSⅢ）；（3）患者年齡大于18歲；（4）結果以±s表示。

1.2.1.2 排除標準 （1）對照組不是假經顱磁刺激；（2）使用同一數據資料的重復文獻；（3）患者曾接受過rTMS治療；（4）有癲癇病史或其他系統嚴重疾病者；（5）病例報道和系統評價。

1.2.2 文獻質量評價 采用Cochrane協作網推薦的評估方法對納入文獻質量及方法學進行簡單評估。評價內容主要包括涉及試驗內部真實性的指標，如所用的隨機方法是否正確、是否使用盲法（單盲或雙盲）、是否說明失訪或退出人數及理由、兩組患者基線資料是否匹配等。納入文獻質量評價由2名研究者獨立完成，并相互驗證，達成一致后決定文獻的納入或排除。

1.2.3 數據提取 由2名研究者根據納入、排除標準獨立篩選所有候選文獻，評估納入文獻質量并提取數據。篩選提取過程中產生任何爭議，與第三方討論解決。對不能直接提取所需數據的文獻通過郵件與作者聯系或查看引用該文獻的文獻中是否提及所需數據。數據提取：每組樣本量、治療前后UPDRSⅢ評分、納入患者人口學和臨床資料（性別比例、年齡、病程、Hoehn&Yahr分級）、rTMS參數（頻率、強度、時間、次數、部位）等。如果沒有報道標準差值，則利用系統評價員手冊（Cochrane Handbook）中的方法根據文中提供的t值和可信區間（confidence interval，CI）求得標準差值。

1.3 數據處理 應用RevMan5.1軟件進行數據分析。應用該軟件中的I2和Q檢驗進行異質性檢驗，如果I2＜50%且P＞0.10，認為無異質性，選用固定效應模型；否則選用隨機效應模型。如存在異質性且無法判斷異質性來源者不進行meta分析，采用描述性分析。加權均數差（weighted mean difference，WMD）和95%CI作為計量數據的模型效應參數。采用漏斗圖對潛在的發表偏移進行評估。

表1 研究組患者臨床特征

2 結 果

2.1 文獻篩選 最初檢索到234篇文獻，其中外文166篇，中文68篇。在納入、排除標準基礎上根據文章標題排除133篇，根據文章摘要排除62篇，根據全文排除25篇。最后納入RCT文獻14篇。其中英文9篇，中文5篇。所有步驟由2名研究者獨立完成，篩選提取過程中產生的任何爭議均經討論解決。其中有1篇英文文獻無法直接提取數據，與作者郵件聯系也未得到數據。因此，最終納入RCT文獻13篇用于meta分析[7-19]，共601例PD患者。研究組患者臨床特征見表1，研究組rTMS各項參數設計見表2。

2.2 meta分析結果 納入13篇文獻存在異質性（I2=50%，P=0.02），故采用隨機效應模型。研究組患者UPDRSⅢ與對照組比較，差異有統計學意義（WMD=-3.97，95%CI：-5.79～-2.16，P＜0.01），見圖1。

圖1 meta分析結果

表2 研究組rTMS各項參數設計

2.3 亞組分析 由于異質性的存在會影響結果可靠性，因此，采用亞組分析探索異質性來源。13篇文獻中使用低頻rTMS（≤1.0 Hz）7篇，使用高頻rTMS（＞1.0Hz）5篇，1篇采用三組設計方式，即低、高頻rTMS組和對照組。因此，對8篇文獻進行低頻亞組分析，8篇文獻不存在異質性（I2=39%，P=0.12），故采用固定效應模型。低頻rTMS組PD患者運動功能障礙明顯改善（WMD= -2.66，95%CI：-4.17～-1.15，P＜0.01），且無顯著發表偏移。對6篇文獻進行高頻亞組分析，6篇文獻不存在異質性（I2=4%，P=0.39），故采用固定效應模型。高頻rTMS組PD患者運動功能障礙明顯改善（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50，P＜0.01），且無顯著發表偏移，見圖2。頻率亞組分析結果表明，本研究中的異質性是由于rTMS的刺激頻率引起的，高頻rTMS對PD患者運動功能障礙的改善優于低頻。而且，由于二者定量結果WMD的95%CI不重疊，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.4 文獻質量 13篇文獻中明確說明了隨機方法者11篇，未明確說明隨機方法的中文文獻2篇。所有文獻均報道了失訪人數并進行了意向性分析。納入分析的13篇文獻中采用盲法設計8篇（61.5%），其中英文7篇。

圖2 亞組分析結果

3 討 論

PD是一種常見神經系統退行性疾病，多發生于中老年人群，而且年齡越大，患PD風險越高。絕大多數研究表明，男性患病率較女性稍高。PD較高的致殘率、患病率已受到醫學界越來越多的關注。藥物治療是PD最基本的治療手段，其中最常用藥物為左旋多巴（L-多巴），其可以補充大腦組織中多巴胺的不足。但長期服用會造成諸多藥物不良反應，如癥狀波動和運動失調等。rTMS作為一種治療的選擇手段，由于其無創性、可接受性好等優點已在PD治療方面引起了廣泛重視。目前，rTMS已試用于各類精神疾病、癲癇和PD的康復[20]。

本研究采用meta分析定量評估rTMS治療PD的RCT文獻13篇發現，rTMS能顯著改善PD患者運動功能障礙（WMD=-3.97，P＜0.01），但存在中等程度異質性（I2=50%，P=0.02）。通過亞組分析發現，頻率是引起異質性的原因。結果顯示，高頻rTMS療效顯著優于低頻。盡管如此，并不意味著頻率越高療效越好，因為高頻刺激與誘發癲癇有較高的相關性[19]。

高頻rTMS（＞1.0 Hz）治療PD的機制仍在探索中，可能與高頻刺激能提高大腦皮質興奮性，進而干擾腦功能活動有關[21]。本研究發現，高頻rTMS組PD患者運動功能障礙明顯改善（WMD=-5.86，95%CI：-7.22～-4.50，P＜0.01）。本研究結果支持了前人的假說：高頻rTMS能調節PD患者腦中活動性低的腦區，并能產生顯著的臨床效應[22-23]；同時，本研究結果與先前的meta分析結果一致[3-4]，但可靠性更高。

低頻rTMS（≤1.0 Hz）通過降低運動皮質區興奮性，進而改善PD患者運動功能障礙[21]。目前，使用最低的頻率為0.2 Hz，Shimamoto等[19]采用0.2 Hz rTMS對PD患者腦額葉區進行2個月的刺激后發現，與對照組比較，研究組患者UPDRS評分下降，運動功能得到改善。以前的meta分析研究表明，低頻rTMS對PD患者運動功能障礙的療效不明顯[4，6]。但本研究通過meta分析結果發現，低頻rTMS（≤1.0 Hz）也能顯著改善PD患者運動功能障礙（WMD=-2.66，95%CI：-4.17～-1.15，P＜0.01）。造成二者結果不同的原因：（1）本研究納入的文獻均為RCT；（2）本研究納入了更多、更新的高質量RCT文獻。

盡管如此，由于影響rTMS療效的參數還有刺激強度、刺激次數等，治療PD患者運動功能障礙的最佳刺激方式可能還沒有確定。因此，未來的研究應探討如何設置rTMS的參數（頻率、刺激部位、刺激強度和次數），從而使其臨床療效達到最大化。另外，rTMS治療PD的療效還與患者自身因素有關，曾有研究表明，患者激素水平可對rTMS療效造成一定影響[24]。臨床醫生在應用rTMS治療PD時應考慮患者個性特征，實現真正的個體化治療，才能充分發揮其在治療PD及神經科領域的應用潛能。

本研究仍存在幾個局限性：（1）只納入了中、英文文獻，可能存在語種偏倚；（2）只分析了rTMS對PD的短期療效，無法估計其中、長期療效；（3）刺激部位的精確定位一直受到質疑[25]。未來的研究應利用神經導航技術對其進行改善[26]。總之，rTMS作為治療PD的一種選擇方式具有很好的臨床應用價值，但其臨床療效尤其是長期療效仍需更嚴格、隨訪時間更長的大樣本RCT證實。

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A meta-analysis of dyskinesia of Parkinson disease patients treated with repetitive transcranial magnetic stimulation

Han Yu，Cheng Oumei，Xie Peng，Peng Guoguang
（Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo systematically evaluate the curative effect of high and low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）on Parkinson disease（PD）patients′dyskinesia.MethodsUsed computer to search randomized controlled trial（RCT）on PD patients treated with rTMS in Pubmed，Cochrane Library，EMbase，Web of Science，CNKI，and CBM. The deadline was set to April，2013.2 researchers screened references and extracted data on the basis of inclusion and exclusion criteria，and did mutual verification.Used UPRDSⅢin unified parkinson disease rating scale as major assessment criteria of curative effect.ResultsIncluded 14 high quality RCT references after screening.1 English reference could not directly extract data.Contacted with the author via E-mail and still did not get the data.Therefore，there were eventually 13 RCT references used for meta-analysis and 601 PD patients in total.rTMS could remarkably improve PD patients′dyskinesia，differences showing statistical significance（WMD=-3.97，95%credibility interval：-5.79--2.16，P＜0.01）.High and low frequency rTMS could both remarkably lower UPRDSⅢscore.High frequency rTMS′effect（WMD=-5.86，95%credibility interval：-7.22--4.50）was better than low frequency rTMS′（WMD=-2.66，95%credibility interval：-4.17--1.15）.ConclusionrTMS can effectively relieve PD patients′dyskinesia.

Transcranial magnetic stimulation； Parkinson Disease/therapy； Movement disorders； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.004

：A

：1009-5519（2015）11-1609-04

2015-04-03）

國家自然科學基金面上項目（81471334）。

韓宇（1970-），男，山東臨沂人，神經病學碩士研究生，主要從事腦血管疾病、帕金森疾病的相關研究；E-mail：hany96@163.com。