納米藥物在肝癌靶向治療中的臨床研究

黃炬輝

納米藥物在肝癌靶向治療中的臨床研究

黃炬輝

肝癌是臨床上最為常見的腫瘤，癌癥死亡率也較高。中晚期肝癌的治療方法包括介入治療、放療、化療等，但是化療也會損傷患者的正常組織，因此，化療藥物在治療肝癌上受到一定的限制。降低患者全身不良反應的發生機率、提高化療藥物的局部濃度是當下醫學鄰域的重要研究項目。EHRIC首次提出將化療藥物利用載體定向運送到靶器官，將治療藥物的傳統給藥方式改為特異性定位分布，有效降低化療藥物的用量，提高藥物的利用效率，減少正常組織的損傷程度。納米藥物的獨特優勢使其在臨床上具有較為廣闊的發展前景，對納米藥物的作用機制以及應用前景進行研究具有重要的臨床價值，并為臨床實踐提供可參考的依據。

肝癌；納米藥物；靶向治療；臨床療效

肝細胞發生癌變是人體惡性腫瘤的一種常見形式，對于肝癌的治療，常規的方案是使用細胞毒性藥物進行化療。但是，這種治療方法對癌變細胞的作用并不強，主要原因在于藥物不能明確識別出腫瘤細胞，所以在殺傷癌變細胞的同時，也會對正常的細胞和組織造成毀滅性的殺害。因此，這些藥物在肝癌的臨床使用上受到了諸多限制。近年來，隨著科技和醫學技術的發展，人們在提高抗癌藥物的局部濃度和增強對腫瘤細胞的識別上有了明顯進步，從而降低了人體的藥物毒性反應。這其中，納米藥物在肝癌的靶向治療上成為人們關注的焦點。現對納米藥物在肝癌靶向治療中的臨床研究進展進行綜述。

1 納米粒子的抗肝癌作用

醫學研究表明，部分納米粒子尤其是無機納米粒子能對癌細胞的生長繁殖產生抑制作用，并且不會影響到正常的肝細胞功能［1］。對肝癌細胞而言，無機納米粒子具有選擇性和體外抗肝癌的作用，主要通過促進細胞的凋亡來實現肝癌細胞的抑制。納米粒子的粒徑越小，對肝癌細胞的抑制作用越明顯，通長粒徑在100nm，抑制效果最佳。由于無機納米粒子的尺寸效應和表面效應小，生物活性和吸附性高，所以抗腫瘤作用明顯。

2 納米藥物對肝癌的靶向治療

從醫學的角度來看，肝臟細胞分為3個部分，分別是內皮細胞、肝實質細胞、Kupffer細胞。首先應該明確癌變發生在哪一種細胞上，然后開展靶向治療。

2.1 基因靶向治療 與傳統的病毒載體相比，納米藥物在肝癌的治療上安全性更高、靶向性更好、合成更加簡單，且無免疫原性。聚陽離子高分子能夠和DNA相互結合，形成基因載體，常用的分子如聚乙醇胺、聚賴氨酸等。相關研究表明，在肝細胞中應用單克隆抗體的免疫脂質體，轉染率能達到67%以上[2]。與病毒運載的方式相比，納米運載基因的缺點是轉染率低，不過，可以通過修飾受體的方式提高轉染率，增強基因的表達。

2.2 磁控靶向治療 所謂磁控靶向治療，就是將藥物和磁性材料相結合，然后注射進血管內。由于體外的磁場比較強，藥物能對發生癌變的腫瘤靶區進行準確定位，并且釋放藥效。在磁控靶向治療方案上，影響納米藥物在體內過程的因素主要有2個：一是磁體的長度和質量，二是血液的黏性阻力系數［3］。

2.3 被動靶向治療 被動靶向治療的基礎是人體器官組織對粒徑不同的微粒具有不同的阻留性。對正常的組織而言，血管的內皮間隙比較小，具有完整的結構，因此較大的顆粒難以穿過。一旦發生癌變，腫瘤組織的血管內皮間隙會變大，結構完整性受到損傷，并且會生成許多血管通透劑，其結果是增加了血管的滲透性，淋巴的正常回流有所缺失［4］。這時候，假設顆粒的粒徑在200nm以下，就能順利穿過血管壁，從而停留在腫瘤組織之中。在醫學上，該現象稱為腫瘤組織的通透性和滯留性，即EPR效應[5]。在這種效應的影響下，納米藥物能有選擇性地分布在腫瘤組織內部，從而起到增加藥效的作用，同時減少不良反應的發生。值得注意的是，對于Kupffer細胞而言，除了具有殺死癌變細胞的功能之外，它還能吞噬納米藥物，從而使這些藥物聚集在肝臟部位，提高藥物的濃度。

2.4 主動靶向治療 將具有特異性的靶向分子例如抗體和納米粒子相互結合，然后使藥物分布在癌變部位的方式，叫做主動靶向治療[6]。

2.4.1 葉酸受體 葉酸受體是膜糖蛋白的一種類型，能和糖基化磷脂肌醇相連接，該受體在腫瘤細胞中過度表達。葉酸沒有毒性，而且免疫原性較弱，通過和聚合物相連接，能提高藥物濃度，從而實現靶向治療［7］。

2.4.2 甘草酸受體 甘草酸的典型特點是能在肝臟內部積聚起來，不僅如此，還能在肝實質細胞的表面準確定位特異結合位點［8］。在甘草受體中，甘草酸和甘草次酸作為主要的活性成分，在肝細胞的表面都有特殊的靶點，而且，甘草次酸的靶點數量要比甘草酸的靶點數量多。

2.4.3 轉鐵蛋白受體 轉鐵蛋白是一種跨膜糖蛋白，能在鐵離子的作用下進入細胞內部。一旦遇到需要鐵離子的細胞或者高增殖的細胞，就會在細胞表面增加表達。

2.4.4 甘露糖-6-磷酸酯受體 肝星狀細胞作為肝臟細胞的一部分，主要的功能是儲存維生素A，它在肝損傷中具有重要作用［9］。纖維化肝臟的肝星狀細胞，通常甘露糖-6-磷酸酯的生長因子受體數量較多。

3 納米藥物的劑型

3.1 納米粒 納米粒是由人工合成或者天然高分子構成，通過吸附、溶解或者包裹等方法將藥物壓縮成納米粒，可以有效的隱藏藥物的理化性質。通過對納米藥物進行化學合成以及修飾，提高了納米粒的可變性［10］。

3.2 囊泡 囊泡是一種類似于脂質體的雙層結構的微粒，由非離子表面活性劑組成。聚合物囊泡具有滲透性強、穩定性好、強度高的諸多優點，具有細胞透過性以及組織相容性。囊泡的主要成分中沒有磷脂，因此，相比于脂質體，囊泡不易被水解或者氧化，不會出現漏藥的現象［11］。

3.3 聚合物膠束 聚合物膠束由兩親性嵌段共聚物組成，其中膠束的外殼由親水嵌段組成，核由疏水嵌段組成。藥物進入膠束內核的方式包括物理包埋、共價鍵和或者靜電作用，這樣不僅有效降低膠束被識別、攝取的情況，同時還可以有效的提高疏水性藥物的溶解度［12］，具有制備簡單、結構穩定以及長循環靶向等諸多優點。疏水核心的穩定性高，經過稀釋后仍然不會出現解離。

3.4 碳納米管 碳納米管分為多壁碳納米管以及單筆碳納米管，是一種新型的碳納米材料。碳納米管中的碳原子以sp2雜化的方式與其他分子進行結合［13］，構成了六邊形的中空結構，因此，增大了碳納米管的表面積，也就增加了載藥量。

3.5 樹狀聚合物 樹狀聚合物的分子大小為1～10nm，是一種具有多層結構的球狀聚合物，藥物通過共價鍵或者非共價鍵結合，而共價鍵的結合方式會使劑型具有較好的控釋性能。由于樹狀聚合物具有多分支結構，因此，這種藥物劑型的表面積較大，可以運輸更多的靶向分子以及藥物。樹狀聚合物的粒徑較小，這也就使其穿透組織的能力較好，因此，可以有效的提供運送藥物的效率［14］。

3.6 脂質體 脂質體具有較好的生物相容性，其分子大小控制在100nm左右，藥物主要是吸附在表面或者藏于脂質核中。靜脈注射后具有立體穩定、長循環以及隱形的特點，因此，可以有效的提高藥物的靶向性，減少巨噬細胞對藥物的吞噬，阻礙磷脂和血液中蛋白的結合，增加藥物在體內的循環時間［15］。

4 納米藥物在肝癌治療上的發展前景與問題

納米技術的發展成為治療癌癥的新途徑。采用納米藥物治療肝癌，靶向性較高，緩釋性較強，能有效提高藥物在肝臟癌變部位的濃度，況且不良反應小，在肝癌的治療上具有重要的作用。

納米藥物在未來的發展方向上，主要表現在以下幾個方面：第一，載藥量更多、靶向性更高；第二，制備和提純方法更簡單，具有生物降解性；第三，逐步降低毒性直至沒有毒性；第四，在體內能有較長的循環時間。另外，在被動靶向治療中，納米藥物在非靶向部位的非特異性分布和排泄，是主要的發展方向。

納米藥物的應用前景較為寬廣，但在臨床實踐中我們也發現了一些納米藥物存在的問題，例如納米載體與藥物的結合穩定性不強；納米粒包封率以及載藥量較低等。經過資料查詢，我們獲悉，納米藥物類型中的脂質體會使患者產生免疫球蛋白IgM，而這種球蛋白是激活細胞調理素的補體，再給予患者二次給藥時，補體會快速作用于脂質體上，提高了血液中脂質體藥物的清除速度，這種現象被稱為“加快血藥清除現象”［16］。出現問題并不可怕，因為這些出現的問題正是使研究人員對這一領域進行研究的強大推力，對新技術、新材料的開發是當前相關醫務人員的重要研究內容。隨著醫學水平的不斷提高，納米技術的不斷發展，納米藥物在腫瘤的應用上將會看到新的希望。

5 小結

綜上所述，納米藥物在肝癌的靶向治療中，能將抗肝癌藥物準確送到癌變細胞部位，從而提高藥物的濃度。然后通過緩慢釋放藥物的方式，使其能長時間的維持藥物濃度，達到持久治療的目標。另外，納米藥物對于正常的細胞核組織而言，毒性是比較低的，因此能有效降低人體的不良反應，提高患者的生存質量。

[1] 劉麗，吳發勝，鄧鑫，等.納米藥物在肝癌靶向治療中的研究現狀[J].中西醫結合肝病雜志，2014，2（11）∶118-120.

[2] 彭健，劉樺，鄔力祥.納米磁靶向藥物載體在肝癌治療中的研究進展[J].中國現代醫學雜志，2011，1（8）∶80-83.

[3] 李青，孫燕.肝癌靶向治療的臨床研究進展[J].中國新藥雜志，2012，17（12）∶1547-1550.

[4] 高軍.分子靶向藥物在肝癌治療中的應用[J].中國普外基礎與臨床雜志，2011，5（16）∶560-563.

[5] 李瑛,曹蔚,王四旺，等.納米藥物在肝癌靶向治療中的研究進展[J].西北藥學雜志,2012,27(6)∶613-616.

[6] 操良麗.雷帕霉素磁性CMCS納米藥物的制備及其靶向抗肝癌研究[D].中南大學,2013.

[7] 紀建松,滕皋軍,宋晶晶，等.肝癌靶向載藥納米粒治療的研究進展[J].中華醫學雜志,2011,91(1)∶69-70.

[8] 宋大遷,王炎,李琦，等.中藥納米肝靶向給藥系統的研究進展[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(8)∶241-244.

[9] 戚寧.131F-antiAFP McAb導向納米粒靶向肝癌療效的實驗研究[D].東南大學,2012.

[10] 楊峰,黃國祥,袁淑儀，等.表阿霉素免疫納米微粒靶向抗肝癌作用的研究[J].中國醫藥導報,2013,10(21)∶21-23.

[11] 孫彥明,朱明潔,王炳武，等.乳糖酸修飾mPEG-PLGA-PLL納米粒靶向肝癌細胞Huh7的研究[J].中國癌癥雜志,2012,22(4)∶241-246.

[12] 蔡莉莉.A54多肽修飾殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團的腫瘤靶向治療研究[D].浙江大學,2012.

[13] 高雯.納米金和納米三氧化二鐵的細胞毒性及其在癌細胞靶向治療和成像中的研究與應用[D].山東師范大學,2011.

[14] 景周宏.納米級超聲微泡靶向增強HSV-TK基因體外轉染肝癌細胞HepG2的實驗研究[D].重慶醫科大學,2013.

[15] 袁媛,孫亞楠,魯傳華，等.納米藥物的生物學特點及其機制研究概況[J].中國藥理學通報,2013,29(8)∶1180-1184.

[16] 張宏征,謝民強,張濤，等.葉酸-順鉑納米藥物的制備及其對人鼻咽癌細胞的靶向治療作用[J].實用醫學雜志,2011,27(10)∶1729-1732.

doi∶10.3969/j.issn.1009-4393.2015.13.004

廣東 511483 廣州市番禺區沙灣人民醫院 （黃炬輝）